Моделирования связи «структура химических соединений –молекулярные свойства и биологическая активность»

Открытие  Гауссом закона нормального распределения  послужило основой для разработки пробит–анализа, который в разных модификациях используется до настоящего времени в качестве основного (традиционного) метода определения среднеэффективных доз. В токсикометрии особенно важное значение отводится методам определения среднеэффективных доз, так как они являются теми решающими факторами, от которых зависит способ планирования экспериментов, порядок формирования и объем исходных данных, а в конечном итоге качество, эффективность и достоверность искомых показателей токсичности. По этим признакам проблему токсикометрической оценки показателей токсичности можно рассматривать как фундаментальную проблему теоретической токсикологии, имеющей прикладное значение для других разделов биологии и медицины.

Необходимо  отметить, что для корректного  применения методов пробит – анализа необходимым условием является нормальность распределения функции эффективности. Однако, в традиционных методах определения среднеэффективных доз критерии оценки нормальности функции эффективности отсутствуют, что ставит под сомнение универсальность этих методов для любой экспериментальной ситуации.

Принимая  во внимание приведенные доводы, становится ясно, что современная методология  токсикологического эксперимента и  токсикометрии требует разработки таких моделей и подходов в оценке показателей токсичности, которые бы не предъявляли каких-либо граничных условий к планированию и выполнению токсикологического эксперимента, позволяли бы использовать для нахождения конечных оценок результаты независимых единичных испытаний и основывались на законах математической статистики и теории вероятностей.

Разработка  новых токсикометрических моделей  оценки токсичности должна быть направлена на максимально возможное уменьшение числа токсикологических испытаний на живых тест – объектах при сохранении заданной надежности конечных показателей токсичности, то есть на оптимизацию токсикологического эксперимента и сокращения материальных затрат. Предлагается исследовать возможности непараметрических методов для оценивания функции эффективности и провести сравнение их с традиционными подходами.

Тем самым, в рамках вышеописанной задачи, необходима разработка непараметрического метода оценки функции эффективности и реализация компьютерной поддержки этого метода.

2. Разработка  универсальной модели классификации химических соединений по показателю токсичности

    Следствием  разнообразия методологических подходов к решению проблемы классификации токсикантов является разнообразие самих классификаций в различных странах. Наиболее широкое применение находят классификации, направленные на обеспечение безопасности работающих и безопасности массового потребителя. К указанным классификациям относится классификация опасных веществ, применяемая в странах ЕЭС, классификация вредных веществ, согласованная в рамках восточноевропейских стран, классификации для целей гигиены труда, используемые в Китае, Мексике, Финляндии и других странах. Достаточно хорошее соответствие существует между критериями острой токсичности в классификациях ЕЭС, СЭВ и Китая, что продемонстрировано таблицах ниже [13].

    Следует иметь в виду, что в странах  ЕЭС не устанавливается класс для малотоксичных соединений и те вещества, для которых LD₅₀ при введении в желудок и при нанесении на кожу превышает 2000 мг/кг и CL₅₀ превышает 20000 мг/м³, формально не попадают ни в один из утвержденных классов.

Таблица 1. Классификация химических соединений по токсичности, принятая в cтранах ЕЭС.

Таблица 2. Классификация  химических соединений по токсичности, принятая в СЭВ.

Таблица 3. Классификация  химических соединений по токсичности, принятая в КНР.

    В приведенных классификациях видно  различие в выборе границ классов. В  качестве примера укажем на то, что  к малоопасным веществам при  введении в желудок ФРГ относит токсиканты (пестициды), для которых LD₅₀ более 1000 мг/кг, Греция – более 2000 мг/кг, ВОЗ – более 4000 мг/кг, а отечественный ГОСТ 12.1.007-76 – более 5000 мг/кг, то есть крайние значения LD₅₀ в соответствии с этими классификациями различаются более чем в 2-5 раз [15].

    Следует отметить, что рассмотренные классификации  имеют ряд недостатков, главным  из которых является произвольность выбора границ классов по среднесмертельным  уровням LD₅₀.

    Таким образом, проблема классификации химических соединений по показателю токсичности является не только проблемой современной теоретической и практической химии, но и немаловажной проблемой международного и экономического масштаба. В данной дипломной работе производится попытка создания универсальной научно обоснованной классификации химических по показателю токсичности LD₅₀ соединений.

    Учитывая  вышеописанные факты, следует выделить в качестве одной из немаловажных задач данной работы — создание универсальной, математически обоснованной классификации химических веществ по показателю токсичности.

3. Разработка  моделей прогнозирования  токсикологических  свойств химических веществ

 Развитие различных отраслей промышленности, особенно химической, использование химических удобрений и пестицидов в сельском хозяйстве привели к постепенному загрязнению окружающей среды множеством химических веществ, которые в огромном количестве попадают в почву, воду и воздушную среду, где преобразуются в еще более токсичные продукты, вызывая отравления и различные заболевания, в том числе онкогенные. В целях предупреждения отрицательных последствий химизации народного хозяйства в различных странах сложились или создаются системы предупредительных мероприятий, среди которых одним из главных является токсикологическая оценка химических веществ и композиций, включая их предварительный отбор для последующего производства и применения. По данным ВОЗ в повседневном использовании, включая фармацевтические средства и пестициды, находятся более 60 тысяч опасных химических веществ.  Проблемы предупреждения загрязнения окружающей среды вышли за рамки национальных границ и во многих случаях приобрели глобальный характер. Поэтому, поиск новых высокоэффективных и безопасных для человека и окружающей среды химических веществ является важнейшей проблемой мировой науки. Значительное место в этой проблеме занимает задача прогноза параметров токсичности ( и др.) органических соединений, необходимость практического решения которой тесно связана со следующими обстоятельствами:

• На этапе разработки и эксплуатации технологических процессов – с отставанием и неполнотой обоснования санитарно-гигиенических нормативов на используемое сырье, полупродукты, продукты и отходы (при использовании традиционных методов нормирования химических веществ и существующих мощностях токсикологических лабораторий необходимой токсикологической оценке и гигиеническому регламентированию подвергается не более 10% новых химических веществ;
• На этапе поисковых исследований (синтеза и биологических испытаний) – с необходимостью возможно более ранней оценки токсичности новых химикатов с целью дополнительной фильтрации токсичных целевых соединений и полупродуктов.

    В связи с этим важное значение приобретает  разработка альтернативных принципов  нормирования и методологии ускоренной токсикологической оценки новых химических веществ, что позволит существенно сократить объем и время для экспериментального обоснования гигиенических и токсикологических нормативов. Поэтому, применение химических веществ требует тщательной проверки их безопасности для людей и окружающей среды и связано с использованием большого числа дорогостоящих тестов, альтернативой которым является математическое моделирование характера процесса взаимодействия химического вещества и живых организмов с использованием фактографических банков данных по показателям токсичности.

    Таким образом, токсикометрия занимает значительное место в принятии радикальных  решений по профилактике неблагоприятных  воздействий химических веществ  в окружающей среде. На стадии синтеза новых соединений и композиций она позволяет осуществлять целенаправленный отбор менее токсичных и опасных соединений, используя для этого целый набор качественных и количественных критериев. Широкое использование при таком отборе математических методов, компьютерных технологий и фактографических банков данных позволяет отсеивать заведомо неактивные или высокотоксичные вещества, тем самым значительно сокращая сроки создания физиологически активных соединений с заданными токсикологическими свойствами.

    Математические модели прогноза токсичности. Теоретической базой для построения моделей и развития расчетных методов определения токсичности является объективно существующая связь между токсическим действием вещества, его физическими свойствами и химической структурой. Из-за отсутствия в большинстве случаев адекватных теоретических представлений о механизмах биологического действия, из-за сложности процессов, происходящих с веществом в живых системах, широкое применение находят эмпирические закономерности, устанавливающие связь между строением молекул их физико-химическими и биологическими характеристиками. В данной работе будут исследоваться эмпирические обобщения в форме современных методов и моделей многомерной регрессии, а также теории распознавания образов. В качестве информационной поддержки исследуемых моделей будет использован фактографический банк данных по токсичности органических молекул объемом в 4624 соединений различных структурно-химических классов. Предсказание предполагается осуществлять в два этапа. На первом этапе должен осуществляться качественный прогноз, позволяющий определить класс токсичности или опасности вещества, что является весьма актуальной задачей, так как во многих химических исследованиях нет необходимости в строгой оценке параметров токсичности и достаточно знать классы опасности веществ. На втором этапе в каждом из классов токсичности нужно построить оптимальные регрессионные зависимости и по ним осуществлять количественный прогноз.