Хромосомные мутации

Хромосомные болезни: классификация и синдромы

Бабич Яна,6 гр.,IV мед,II курс 

Классификация хромосомных  болезней 

Хромосомные болезни - это  большая группа врожденных наследственных болезней. Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут кхромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979). 

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы: 

1) связанные с нарушением  плоидности;

2) обусловленные нарушением  числа хромосом;

3) связанные сизменением  структуры хромосом. 

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами). 

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа  отдельных хромосом в наборе, представлены либо целоймоносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), посколькубольшинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов иплодов. Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина гибелизародышей с моносомией X в одном случае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных зародышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме. Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9,13,14,18,21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений -до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1,5,6,11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры  хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически повсем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных  с числовыми аномалиями хромосом  

Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерасхождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мозаичного клона. 

Основными диагностическими признаками данного синдрома являются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, массивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры суставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мочевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки сердца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого развития. Прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет. 

Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В основе этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бластулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Мутации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко. 

Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные  глаза, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высокое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низкой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внутренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудистой системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного тракта. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций. 

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные формы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы. 

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические признаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко посаженные деформированные ушные раковины, микрогения, полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних органов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениематки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в возрасте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Основными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающийлоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с  расщелинами, микроретрогнатия. Ушные  раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная  грудная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из пороков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой системы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерматозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако отмечены больные в возрасте 13,5 лет.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при  рождении. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной формы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеются аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные деформациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоплазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдактилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почекчаще гидронефроз и подковообразная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными порока миразвития. 

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречающийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомиеи 21 хромосомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 - нерасхождениетомологичных хромосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Несмотря на интенсивное изучение синдрома причинынерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков синдрома, является область 21 q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, открытый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных  с аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).

Это единственная форма моносомии  у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная  частота 1 на 3000 новорожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичныеформы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой инфантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие в пределах нормы. 

Синдром полисомии  Х-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек. Цитогенетическивыявляются формы 47,ХХХ, 48.ХХХХ и 49.ХХХХХ. С увеличением числа X хромосомы нарастает степень отклонений отнормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47.ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое ипсихическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется нерегулярный менструальный цикл и вторичная аменорея, однако они могут иметь потомство. 

Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинекомастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Коэффициент интеллекта ниже 80. 

Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычноони высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синдроме имеются некоторые особенности поведения: склонность к агрессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных  со структурными перестройками хромосом

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году. Популяционная частота 1 на 100000. Цитогенетическиобусловлен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы. Наследственная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутациями de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы. Критической областью, ответственной заформирование основных признаков синдрома, является сегмент 4р16. Основными клиническими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, маленький рот сопущенными уголками рта. Уши крупные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Часто встречаются расщелины губы и неба. У мальчиков встречаются гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков - поликистоз почек и поражение сердечно-сосудистой системы. Ведущим клиническим признаком является задержка психомоторного развития. 

Синдром "кошачьего  крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000.  Цитогенетическиеварианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаковсиндрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичныеформы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит оттяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни. 

Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастичных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транслокации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части короткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболевания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологически отмечается задержка костного возраста. Убольных обнаруживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благоприятный, больные доживают до пожилого возраста 25% 

Синдром Альфи (синдром 9р-). Впервые описан в 1973 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: частичная делеция короткого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансированные транслокации, однако во всехслучаях наблюдается потеря сегмента 9р22. Диагностическими признаками заболевания являются: тригоноцефалия, резковыступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, маленький рот с большой верхней губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным завитком. Шея короткая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног длинные, с дополнительными сгибательнымискладками; ногти широкие, выпуклые, квадратной формы. У девочек выражена гипоплазия малых и больших половых губ, умальчиков - гипоплазия мошонки и полового члена. Из пороков внутренних органов отмечено поражение сердечно-сосудистой системы и гидронефроз почек. Умственная отсталость в стадии имбецильности, реже - дебильности. Похарактеру больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный.  

Синдром Орбели (синдром 13q-). Описан в 1962 году. Цитогенетические варианты могут быть различны. Наиболее частовстречаются кольцевая хромосома 13, реже - простые делеции, но во всех случаях наблюдается утрата сегмента 13q14. Дети с синдромом Орбели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия с признаками краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая переносица; гипертелоризм, эпикант; маленький подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и страбизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца кисти и 1 пястной кости, клинодактилией. Из внутренних пороковразвития наблюдаются ВПС, нарушение поворота кишечника, гипоплазия и поликистоз почек. Встречается атрезия ануса. У мальчиков выражен крипторхизм, гипоспадия. Больные отличаются резким отставанием в физическом и психическом развитии. Умственная отсталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с грубыми пороками умирают до года, хотя отмечены пациенты в возрасте старше 40 лет. 

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синдром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные формы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тонкая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасположенные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Характерно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физическом развитии. 

Синдром кольцевой  хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цитогенетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мозаичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот "карпа", тонкая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных. 

Синдром 18q-. Описан в 1964 году. Цитогенетически представлен делециеи длинного плеча 18 хромосомы. Типичнымипризнаками заболевания являются: микроцефалия, гипоплазия средней части лица, глубоко посаженные глаза, рот "карпа", профиль лица плоский или вогнутый. Характерно высокое небо или его расщелина, деформированные ушные раковины сатрезией или сужением наружных слуховых каналов. Аномалии глаз включают нистагм, страбизм, глаукому, эпикант, атрофию зрительных нервов. У мальчиков отмечен крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки, удевочекгипоплазия малых половых губ. Из пороков внутренних органов встречаются пороки сердца, реже - почек. Умственная отсталость, как правило, глубокая и наблюдается в 100% случаев. Типичны изменения дерматоглифики: избыток завитков на пальцах и поперечная ладонная складка. 

Синдром моносомии  короткого плеча 18 хромосомы (синдром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяделециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переносица, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде "полицейской фуражки", аномалии зубов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречаются короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бедра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные отстают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет. 

Синдром делеции  длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Цитогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены мозаичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным признакамотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косолапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдаются пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почечных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет. 

Синдром кольцевой  хромосомы 22. Выделен в самостоятельный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть различны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хромосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосомные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагностическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза ("глаза лани"), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, отмечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и синдактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная отсталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, нарушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.  

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных  новообразований, вязанных с микроструктурными  аномалиями хромосом 

В последнее время клинико-цитогенетические исследования стали опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анализа, позволившее подтвердить предположение о существовании микрохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани возможностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается получать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отличительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдромы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологией, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены микроструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микроструктурные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и злокачественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных). 

Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома. 

Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные  хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков  больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие брови, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезывания и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко расположенные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекращается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задержка речевого развития. 

Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является наличие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология развития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный. 

Психическое развитие соответствует  возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген "инсулиноподобного фактора роста II типа", при дупликации которого образуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков синдрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д. 

Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония,  умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия). 

Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, долихоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.  

Первое наблюдение о связи  данного синдрома с хромосомным  нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler ссоавторами, которые обнаружили у пациента с синдромом Прадера-Вилли  транслокацию одной из хромосом группы D. После внедрения методов дифференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестройку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это наблюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Mageniset al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнаружены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою происхождения. 

Объяснить цитогенетические находки при Прадера-Вилли синдроме удалось с помощью молекулярно-генетическогоанализа критической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестройки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типичное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического процесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерного рибонуклеопротеина (англ. - Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критической области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдрома Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосомы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данногозаболевания.  

Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы"). Описан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: необычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнского происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдромом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется однородительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения. 

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачественной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числавсех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой установлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сегмента 13q14. Кроме микроделеции встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транслокации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому. Не отмечено корреляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возрасте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сетчатки, вторичная глаукома. В1986 году в критическом сегменте 13q14 обнаружен ген-супрессор опухоли RB1, который явился первым антионкогеном, обнаруженным у человека. 

Синдром Миллера-Диккера. Описан в 1963 году. Наиболее важным диагностическим признаком является микроцефалия. Убольных отмечается высокий лоб, суженый в височных областях, антимонголоидный разрез глаз, рот рыбы, гипертелоризм, микрогнатия, имеется поперечная ладонная складка и низкопосаженные деформированные ушные раковины. Описаныврожденные пороки сердца агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, паховые грыжи. На аутопсииобнаруживается лиссэнцефалия - отсутствие борозд и извилин в больших полушариях головного мозга. Выявляется также недоразвитие серого вещества мозга. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте. Цитогенетически характеризуется микроделецией в 17-й хромосоме, сегмента 17р13.3. 

Синдром Вильямса (лицо "эльфа"). Описан в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больныхс данным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при которой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах - 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном с помощью молекулярно-цитогенетических методов исследования. Основными диагностическими признаками синдрома являются: необычное лицо, эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микрогения. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Умственная отсталость различной степени, разнообразные психические нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяжеляется.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью

Ранее считалось, что ДНК  хромосом эукариот достаточно стабильна и изменяется лишь в результате весьма редких мутационных событий. Однако к настоящему времени установлены новые типы изменчивости генома, отличающиеся почастоте и механизмам от обычного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спонтанных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у больных с анемией Фанкони, а повышеннаячастота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В1968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана снарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.  

В настоящее время известно около полутора десятков моногенных нозологических форм, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышаетсяобщая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего связан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК.  

Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хромосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти болезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость. Помимо мутаций генов репарации ДНК в основеболезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числа хромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках входе эмбриогенеза. При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения втом, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что указанные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с  нестабильностью числа хромосом

Синдром Ротмунда-Томсона (MIM 268400). Характеризуется врожденной пойкилодермией (телеангиэктазия игиперпигментация кожи разных оттенков), ювенильной катарактой, врожденными дефектами костей, контрактурами мягкихтканей, аномалиями роста волос гипогонадизмом, гиподонтией, анемией и остеогенными саркомами. У таких больныхчасто отмечается соматический мозаицизм по трисомии хромосомы 8 в небольшом проценте клеток. 

Мозаичная смешанная анеуплоидия  с микроцефалией (MIM 257300). Характеризуется  микроцефалией, умственной отсталостью  и задержкой роста. При цитогенетическом анализе в лимфоцитах и фибробластах выявляется мозаицизм поразным хромосомам (чаще трисомии) вследствие нерасхождения  или анафазного отставания хромосом. Описаны каксемейные случаи, так  и отдельные больные с мозаицизмом  одновременно по нескольким хромосомам набора.

Заболевания с  нестабильностью структуры хромосом

Синдром Блюма (MIM 210900). Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес прирождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется  увеличением числа сестринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число непревышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнаруживаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованномна 19 хромосоме- 19q 13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегменте 15q26.1.

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1941 году. Популяционная частота 1 на 30000. Основными диагностическими признаками являются: мозжечковая атаксия, телеангиэктазии на конъюктиве, открытых участках тела и слизистой оболочке твердого и мягкого неба, нистагм, иммунодефицит, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные часто погибают от легочных инфекций. Цитогенетически у большинства больных обнаруживается повышенный уровень спонтанных хромосомных аберраций, атакже повышена частота транслокаций с преимущественным вовлечением хромосом 7 и 14. Синдром Луи-Бар имеет несколько комплементационных групп (А, С, D и E-MIM 208900,208905,208910 и 208920 соответственно), картированных всегменте 11q22.3, которые могут быть связаны либо с внутригенными мутациями, либо с мутациями отдельных генов, кластеризованных в данном сегменте.

Анемия Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основныедиагностические признаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и подмышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественными хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Существует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) - локализация гена неизвестна; С (MIM 227645) - 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.  

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Описано в 1904 году. Основными диагностическими признаками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, катаракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется клеточнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12. 

Синдром Робертса (MIM 268300). Описан в 1919 году. Основными диагностическими признаками являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), наиболее часто отсутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нормы. Кроме того, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные раковины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рождаются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенетически характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кроме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с потерей разных хромосом, а также повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что свидетельствует о том, что синдром Робертса является "митотическим мутантом".  

Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome - NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризующееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, иммунодефицитом, пятнами цвета "кофе с молоком" на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположенностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной частотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хромосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК. 

Синдром ICF (акроним от англ. Immune deficiency - иммунодефицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism - лицевые аномалии). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злокачественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется нестабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвящихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мутация этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохроматических районах, что и приводит к нестабильности этих участков генома, выявляемой на хромосомном уровне. 

Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приводить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высокая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12. 

Птицеголовая  карликовость или синдром Секеля. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.  

Рассмотренные выше заболевания  проявляются повышенной частотой хромосомных аберраций, которые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сегментов (за исключением синдромов Луи-Бар и Ниймегена). Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная природакоторых только сейчас начинает проясняться.

Синдром ломкой Х-хромосомы

Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возникающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромосомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В1969 году американский исследователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умственной отсталостью, обнаружил наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость является ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефицитомфолиевой кислоты. Фрагильный сайт при этом синдроме получил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широкое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, плохая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гиперрастяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Относительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков, а 30% больных не имеют макроорхидизма. 

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические признаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмиттерами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, который становится экспрессируемым в последующих поколениях. Кроме того, имеется 2 типа женщин - гетерозиготных носителей мутантного гена: а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома; б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных мужчин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев. Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, которая переходит в полную мутациювторая форма при прохождении через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжелого проявления заболевания в последующих поколениях. 

Молекулярный механизм мутации  стал понятен в 1991 году, когда был  охарактеризован ген, ответственный  за развитиеданного заболевания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе клинических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных людей число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообразного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов. 

Показано, что экспансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она заметно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Важно отметить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза Кроме ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти длинного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка - FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный недалеко от сайта FRAXA, выявляется с частотой 1-2% у нормальных лиц и может приводить к ложно-позитивной диагностике синдрома.