Дофаминергические средства

Карагандинский Государственный Медицинский университет.

Кафедра фармакологии.

 

 

 

 

СРС

На тему: «Дофаминергические средства»

 

 

 

 

 

 

 

Выполнил: студент гр. 277 ОМ

Турсынбай Олжас

Проверил: преподаватель

 

 

Караганда 2013г.

План

1. Дофамин: общая характеристика.
2. Классификация дофаминовых рецепторов: виды, локализация.
3. Классификация дофаминергических средств.
4. Описание механизмов действия и побочных эффектов различных дофаминергических средств.

 

 

Введение

Целью данной работы является описание общей характеристики дофамина свойств и функций в организме  человека. Классификация дофаминергических средств. Описание механизмов действия и побочных эффектов различных дофаминергических средств.

 

Дофамин — нейромедиатор, вырабатываемый в мозгу людей и животных. Также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками), но в подкорку мозга из крови этот гормон почти не проникает. По химической структуре дофамин относят к катехоламинам. Дофамин является биохимическим предшественником норадреналина (и адреналина).

Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также стимуляторов, ассоциированных с ними. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.

Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной  деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью — например, болезни Паркинсона.

Как и у большинства  нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги, а также стимуляторы его выделения в мозге. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. Другие наркотики, например, кокаин и психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения», что побуждает наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к очень тяжёлым изменениям в нейронах и других структурах мозга, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.

Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, бромокриптин, перголид и др.): на сегодняшний день это самая многочисленная группа противопаркинсонических средств. Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминергической активностью.

Существуют и лекарственные  препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например такие антипсихотические средства, какаминазин, галоперидол, рисперидон, клозапин и др. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

При таких психических заболеваниях,как шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство, отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах мозга (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина вмезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре), а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Со снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают также процесс нормального старения.

 

 

 

Классификация дофаминовых рецепторов: виды, локализация.

Дофаминовые рецепторы - класс метаботропных G-белок сопряженных рецепторов, играющих важную роль в ЦНС позвоночных. Основной эндогенный лиганд рецепторов - дофамин. Рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. 

Изменение дофаминергической функции отмечается в ряде нейропсихиатрических расстройств, а сами рецепторы являются мишенями для множества препаратов. Подавляющее большинство антипсихотиков - антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.

 

Дофамин медиатор, взаимодействующий с альфа- и бета-адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами, получившими название дофаминовых. Эти рецепторы расположены в различных областях организма: в эндокринных железах, сосудах почек, чревной области, коронарных сосудах, сосудах конечностей и др. Много дофаминовых рецепторов в различных областях ЦНС. Их можно разделить на пресинаптические и постсинаптические. Кроме того, постсинаптические дофаминовые рецепторы могут быть разделены на D₁ связанные с действием дофамина на активность фермента аденилатциклазы и образование цАМФ, и D₂, не связанные с этим действием. В зависимости от степени стимуляции дофамином или блокирования нейролептиками этих рецепторов они подразделяются на 4 типа: D₁, D₂, D₃, D₄. В малых дозах дофамин взаимодействует с периферическими дофаминовыми рецепторами, вызывая расширение сосудов: мезентериальных, почечных, конечностей, коронарных,— остальные сосуды суживаются. Действие дофамина на А- и В-адренорецепторы проявляется лишь в значительно больших дозах. Дофамин усиливает сократимость миокарда, но при это меньше, чем норадреналин, увеличивает потребность сердца в кислороде и мало изменяет ритм сердечных сокращений. Введенный в организм дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и в связи с этим не оказывает действия на дофаминовые рецепторы ЦНС. Вещества, стимулирующие дофаминовые рецепторы (по аналогии с адрено- и бета- холиномиметиками), называются дофаноминомиметиками, или агонистами дофаминовых рецепторов, а вещества, блокирующие дофаминовые рецепторы — дофаминолитиками, или антагонистами дофаминовых рецепторов.

Классификация дофаминергических средств.

1. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу.  (применяют для лечения болезни Паркинсона).

Предшественник дофамина: леводопа.

Ингибиторы МАО – В: селегилин (элдеприл, юмекс).

Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан).

Агонисты дофаминовых рецепторов: бромокриптин (парлодел), перголид (пермакс), прамипексол (мирапекс)

 

Леводопа. Механизм действия: в неповреждённых дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА – декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует Д2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма. Побочные эффекты: 1. ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия – связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце; 2. тошнота и рвота – из-за стимуляции Д2-рецепторов рвотного центра дофамином; 3. психозы, галлюцинации, бессоница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений – действие дофамина на ЦНС.

Селегилин. Механизм действия: селективный ингибитор МАО – В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Потенциирует действие леводопы. Обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные  эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин. Механизм действия: усиливает высвобождение дофамина из неповреждённых нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Нейропротекторный эффект связан с блокадой NMDA-рецепторов дофаминергических нейронов чёрной субстанции головного мозга и уменьшением поступления ионов кальция в них, что препятствует их разрушению. Побочные эффекты: возбуждение, раздражительность, бессоница, головокружение, ортостатическая гипотензия, судороги, привыкание.

Бромокриптин, перголид и прамипексол. Механизм действия: неселективные агонисты Д1- и Д2-рецепторов, прамипексол – Д2- и Д3-рецепторов. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота; при длительном применении – галлюцинации, психозы, дискинезии. Прамипексол – повышенная сонливость и внезапное засыпание.

 

2. Средства, блокирующие дофаминергическую передачу (применяют в качестве антипсихотических средств).

Средства, блокирующие дофаминергическую передачу называют нейролептиками.По способности вызывать лекарственный паркинсонизм нейролептики делятся на «типичные» – блокаторы Д2-рецепторов, и «нетипичные», чей механизм действия в меньшей степени связан с блокадой Д2-рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Типичные антипсихотические средства. Являются производными фенотиазина.

Алифатические производные: хлорпромазин, левомепромазин.

Пиперазиновые производные: перфеназин, трифлуоперазин, флуфенозин, флуфенозин-деканоат.

Пиперидиновые производные: тиоридазин, пипотиазин.

Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол.

Производные тиоксантена: хлорпротиксен.

Механизм  действия всех типичных антипсихотических средств связан с блокадой Д2-рецепторов.

Побочные  эффекты типичных антипсихотических средств

Алифатические производные: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), аллергические реакции, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Наиболее частый и тяжёлый побочный эффект – экстрапирамидные расстройства – симптомы паркинсонизма, острая дистония, акатизия. Опасное осложнение терапии – злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

   Алифатические производные: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), аллергические реакции, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Наиболее частый и тяжёлый побочный эффект – экстрапирамидные расстройства – симптомы паркинсонизма, острая дистония, акатизия. Опасное осложнение терапии – злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

Атипичные антипсихотические средства

1. Производные дибензодиазепина: клозапин, оланзапин.
2. Производные бензизоксазола: рисперидон.
3. Производные бензамида: амисульприд.

 

Клозапин.

Механизм  действия: блокада преимущественно  Д4-рецепоров (в сравнении с Д2-рецепторами) и 5-НТ2А-рецепторов, а также М-холинорецепторов и α1-адренорецепторов головного мозга. Побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, атропиноподобные эффекты, повышение аппетита и массы тела, гиперсаливация. гранулоцитопения.

Оланзапин.

Механизм  действия: блокада Д1- , Д2- , Д3- , Д4-рецепоров, α1-адренорецепторов, М-холинорецепторов, гистаминовых Н1-рецепоров.

Побочные  эффекты: слабые экстрапирамидные расстройства, увеличивающиеся при повышении  дозы; меньшее влияние на систему  крови.

Рисперидон.

Механизм  действия: блокада Д2-рецепторов, центральных 5-НТ2А-рецепторов, α-адренорецепторов, гистаминовых Н1-рецепоров.Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства.

Амисульприд.

Механизм  действия: избирательная блокада  Д2-  и Д3-рецепторов, не обладают сродством к каким-либо другим типам рецепторов. Блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Побочные эффекты: слабо выражены.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список используемой литературы:

1. «Фармакология» под ред. Проф. Р.Н. Аляутдина, М-2008.
2. Д.А. Харкевич «Фармакология», М-2004.
3. http://pharmacop.ru/dofaminergicheskie-sredstva.html
4. http://www.med74.ru/infoitem2359.html
5. http://1medical.ru/drugs/farm-gruppy/dofamin-i-dofaminergicheskie-sredstva