Тироксин гормон

ТИРОКСИН 

ТИРОКСИН - гормон позвоночных животных и человека, вырабатываемый щитовидной железой. В организме повышает интенсивность окислительных реакций в клетках и выделение тепла, участвует в процессах роста и развития, поддерживает гормональную возбудимость нервных центров и сердечной мышцы и т. д. У земноводных стимулирует метаморфоз. По химической природе - иодированное производное тирозина. Недостаток тироксина в организме ведет к кретинизму. 

Поиск настоящего гормона щитовидной железы начался сразу после того, как ученые осознали важность йода для нормальной деятельности щитовидной железы. В 1899 году из железы был выделен белок, содержащий йод. Этот белок имел свойства, присущие семейству белков, называемых глобулинами, и был поэтому назван тиреоглобулином. Этот белок мог уменьшать выраженность симптомов гипотиреоза в меньших дозах, чем высушенная измельченная ткань целой щитовидной железы, поэтому разумно было предположить, что этот белок и является гормоном. 

Однако тиреоглобулин - это крупный белок, и, как мы сейчас знаем, его молекулярный вес равен почти 700 000. Он слишком велик, чтобы в исходном виде проникнуть сквозь мембрану клетки, где он образовался, и выйти в кровеносное русло. По этой причине вскоре стало ясно, что тиреоглобулин - это хранилище гормона, а то соединение, которое выходит в кровоток, представляет собой лишь мелкий фрагмент молекулы тиреоглобулина. 

Йод привлекал все большее внимание биохимиков по мере того, как они углублялись в проблему. Хотя щитовидная железа, по сравнению с остальными частями тела, содержит много йода, его содержание в ней равно приблизительно 0,03%. Изолированный тиреоглобулин содержит в 30 раз больше йода, содержание которого в нем доходит до 1%. Более того, после расщепления тиреоглобулина на более мелкие фрагменты выяснилось, что те осколки молекул, в которых остается йод, содержат его в концентрации 14%. Ясно, что ключом к разгадке был йод. Оказалось, что можно добавить йод к обычному белку, например к казеину (основному белку молока), приготовив, таким образом, йодированный белок, который также в какой-то степени проявлял свойства тиреоидного гормона. 

Наконец, в 1915 году американский химик Эдвард Кальвин Кендалл выделил мелкую молекулу, обладавшую всеми свойствами тиреоидного гормона, и получил его в концентрированной форме. Оказалось, что молекула гормона представляет собой единственную аминокислоту. Поскольку это соединение было найдено в щитовидной железе и поскольку оно контролировало потребление кислорода организмом, это соединение было названо тироксином. 

Еще десять лет ушло на выяснение точной химической формулы этой аминокислоты. Оказалось, что она похожа на тирозин, отличаясь от него двумя боковыми цепями, что ясно видно на приведенных ниже формулах. 

Самым необычным в структуре молекулы тироксина является тот факт, что она содержит четыре атжа йода, обозначенного в формулах символом I. (Если из молекулы тироксина удалить йод, то останется соединение, называемое тиронином.) 

Атомы йода чрезвычайно тяжелы, они намного тяжелее, чем весь углерод, водород, азот и кислород, входящие в состав молекулы. (Из всех атомов, необходимых для поддержания жизни, самыми тяжелыми являются атомы йода. Четыре самых распространенных в организме элемента отличаются весьма малым атомным весом. Так, если вес атома водорода принять за единицу, то веса атомов углерода, азота и кислорода будут равны 12, № и 16 соответственно. Для сравнения укажем, что атомный вес йода равен 127 Дa). По этой причине йод составляет 83% веса молекулы тироксина. 

Очевидно, щитовидная железа захватывает те следовые количества йода, которые содержатся в пище, присоединяет его атомы к молекуле тирозина, удваивает ядро молекулы и после добавления еще двух атомов йода превращает ее в тироксин, (То же самое можно сделать искусственно, добавив йод к казеину, о чем я уже упоминал выше.) Тироксин, присоединяясь к другим, обычным аминокислотам, включается в крупную молекулу тиреоглобулина. При необходимости молекула тироксина отщепляется от тиреоглобулина и поступает в кровеносное русло. 

В течение тридцати пяти лет после этого открытия именно тироксин считался тиреоидиым гормоном. Только в 1951 году британскому биохимику Розалинд Питт-Риверс и ее коллегам удалось выделить в чистом виде похожее на тироксин соединение, в котором вместо четырех атомов йода присутствуют только три. Это соединение, названное трийодтиронином, оказалось намного более активным, чем тироксин. По этой причине впредь я буду употреблять термин «тиреоидный гормон», не конкретизируя его точное химическое название. 

При тяжелом дефиците тиреоидного гормона основной обмен может снизиться до половины своего нормального уровня, а при избытке повыситься в два и даже в два с половиной раза. Таким образом, под действием гормонов щитовидной железы уровень метаболизма может пятикратно изменяться в обоих направлениях. 

Однако что именно делают тироксин, трийодтиронин и родственные им соединения, чтобы произвести такие поистине драматические изменения? Какую реакцию или какие реакции они стимулируют, чтобы повысить уровень обмена веществ? Какую роль играет в этом процессе йод? Возможно, это самый завораживающий вопрос, поскольку ни одно соединение, не содержащее йод, не обладает активностью тиреоидпого гормона. Более того, ни в одном из соединений, присутствующих в пашем организме, за исключением различных форм тирсоидного гормона, нет атомов йода. 

Вас уже не должен удивлять тот факт, что ответов на эти вопросы до сих пор нет. Ответ, когда мы его получим, должен будет объяснить не только повышение уровня основного обмена, поскольку это ни в коем случае не является единственным эффектом тиреоидных гормонов. Они играют большую роль в процессах роста, психического развития и полового созревания. 

Иногда случается так, что дети рождаются с недоразвитой щитовидной железой (или она совершенно отсутствует). Такие дети выживают, по это единственное, что можно о них сказать. Если болезнь не лечить введением тиреоидных гормонов, то больные перестают расти в возрасте семи-восьми лет. Они, кроме того, не достигают половой зрелости и страдают задержкой психического развития. Часто они бывают глухонемыми. (Всю эту симптоматику можно воспроизвести, удалив щитовидную железу у молодых животных. Более того, именно благодаря таким опытам было установлено, что эти симптомы связаны с недостаточностью функции щитовидной железы.) 

Несчастных, лишенных, по сути дела, щитовидной железы, называют кретинами. Слово происходит из южнофранцузского диалекта и означает «христианин». Здесь нет следов нападок на религию, скорее это выражение жалости. Вместо этого, мы могли бы назвать их беднягами. Возможно, в этом названии отразились пережитки более ранних времен, когда примитивные племена считали, что умственная отсталость говорит о том, что страдальца коснулась рука Божья. (Разве мы сами не называем иногда сумасшедшего «тронутым умом»?) 

Неспособность детей, страдающих гипотиреозом, развиться до взрослого состояния подтверждается свидетельствами, полученными на низших позвоночных. У амфибий переход от юного состояния к взрослому представляет собой полный метаморфоз, » ходе которого хвост заменяется конечностями, а жабры - легкими. Этот метаморфоз не может остановиться на полпути у живого головастика. Он либо проходит все стадии, либо не начинается вовсе. 

Если у головастика удалить тиреоидную ткань, то метаморфоз не начинается. Животные растут, но остаются головастиками. Если же в воду, где они обитают, добавить экстракт щитовидной железы, то головастики превращаются в лягушек. Более того, если добавить экстракт в воду, где находятся юные головастики, у которых еще нет собственных тиреоидных гормонов, то процесс метаморфоза происходит. Из таких головастиков получаются маленькие лягушки, намного меньшие, чем особи, претерпевшие метаморфоз в обычных условиях. 

Есть существа, называемые аксолотлями. Это земноводные, которые, если можно так выразиться, всю жизнь остаются головастиками. Эти животные обитают в воде, дышат жабрами и сохраняют хвост. Единственное, чем они отличаются от обычных головастиков, - это своей способностью к половому созреванию и размножению. Совершенно очевидно, что эти твари исходно гипотиреоидны, но в процессе эволюции они выжили и приспособились к своему жребию. Если же аксолотлю ввести экстракт щитовидной железы, то животное претерпевает не свойственный ему в природе метаморфоз. Вместо хвоста отрастают нижние конечности, жабры замещаются легкими. Аксолотль выползает на сушу, навеки оторвавшись от своего биологического вида. 

Чувствительность амфибий к тиреоидному гормону так высока и специфична, что их использовали для тестирования активности лекарственных экстрактов щитовидной железы.

222222222222222222222222222

Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3)  

Тиреоидные гормоны, тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) синтезируются и секретируются клетками фолликулярного эпителия щитовидной железы (ЩЖ) и содержат в своем составе атомы йода. Тиреоидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма. Они контролируют образование тепла, скорость поглощения кислорода, участвуют в поддержании нормальной функции дыхательного центра, оказывают инотропный и хронотропный эффекты на сердце, увеличивают количество b -адренергических рецепторов в сердечной и скелетной мышцах, жировой ткани и лимфоцитах, увеличивают образование эритропоэтина и повышают эритропоэз, стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, стимулируют синтез многих структурных белков в организме. У человека снижение биосинтеза и секреции этих гормонов приводит к задержке физического и психического развития, а также к нарушению дифференцировки скелета и ЦНС. 

Йод всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, захватывается клетками ЩЖ, где в окислительно-восстановительной реакции, катализируемой пероксидазой, быстро синтезируется молекула монойодтирозина. Монойодтирозин превращается в дальнейшем в дийодтирозин, при конденсации двух молекул которого образуется гормон Т4. Гормон Т3 образуется в результате объединения молекул моно- и дийодтирозина. Йодтирозины и тиронины аккумулируются в ЩЖ в составе тиреоглобулина, который служит основой для синтеза тиреоидных гормонов. ЩЖ секретирует в 10 раз больше Т4, чем Т3. Большая часть Т4 (99,97%) и Т3 (99,7%) циркулирует в связанном с белками плазмы состоянии. Известны три основных плазменных белка, связывающие тиреоидные гормоны Т4 и Т3: тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), тироксин-связывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин, которые связывают 70, 20 и 10% Т4 соответственно. На уровень общего Т4 и общего Т3 влияют два основных фактора: интенсивность секреции ЩЖ и связывающая способность сыворотки для Т4 и Т3. Связывающую способность сыворотки отражает величина индекса связывания тиреоидных гормонов. Этим методом определяется число свободных мест связывания на молекулах ТСГ пациента.  

Период полувыведения Т4 из плазмы составляет около 7 дней, Т3 - 8-10 часов. Около 40% тироксина метаболизируется с образованием Т3 и реверсивного (неактивного) Т3. В клетках-мишенях тиреоидные гормоны связываются со специфическими ядерными рецепторами, стимулируя синтез белков. Регулирование секреции Т3 и Т4 осуществляет тиреотропный гормон (ТТГ) гипофиза, а секрецию последнего стимулирует тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ, тиреолиберин) гипоталамуса. По механизму обратной связи тиреоидные гормоны подавляют секрецию как ТТГ, так и ТРГ.

Свободный Т4 (fT 4) и свободный Т3 (fT 3)  

Лишь незначительная часть тиреоидных гормонов (0,3% для Т3 и 0,03% для Т4) находится в свободной форме, но именно они обуславливают биологическую активность гормонов. Чаще всего в лабораториях определяют общий T 3, общий T 4, ТТГ. Но при этом в случае субклинического гипертироидизма общий T 4 остается в норме, тогда как свободный возрастает в несколько раз. Как и общий, свободный Т4 понижен в случае пациентов с явным гипотироидизмом, но при субклинической форме общий Т4 остается в норме в отличие от свободной формы гормона. Поэтому диагностически важным является определение концентраций fT 4 и реже fT 3. Т4 продуцируется только ЩЖ. Около 80% циркулирующего Т4 превращается на периферии в результате дейодирования Т4 (с удалением атома йода из внутреннего кольца молекулы) в Т3 (35%) или реверсивный Т3 (45%) и лишь 20% Т3 образуется в ЩЖ. Этот процесс служит главным источником Т3. Реверсивный Т3 представляет собой очень слабый агонист, который образуется в относительно больших количествах при хронических болезнях, при углеводном голодании и у плодов. Преобладающей метаболически активной молекулярной формой гормона является, по-видимому, Т3, поскольку он связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством, в 10 раз превышающим сродство Т4. В настоящее время процесс дейодирования в тканях считается важным механизмом, посредством которого сами клетки регулируют количество активного гормона. Уровень f Т4 не зависит от концентрации тироксинсвязывающих белков. Эти обстоятельства позволяют использовать его определение в качестве наиболее адекватного и прямого маркёра гормональной функции ЩЖ, а также при всех состояниях, сопровождающихся изменением концентрации ТСГ.  

Определение f Т3 также имеет большое диагностическое значение. Свободная фракция Т3 обеспечивает весь спектр метаболической активности, являясь продуктом метаболического превращения Т4 вне ЩЖ. Дейодирование Т4 с образованием Т3 более интенсивно идёт в передней доле гипофиза, чем в других тканях. Поэтому определение f Т3 клинически значимо в оценке состояния регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Как и в случае с f Т4, концентрация f Т3 не зависит от концентрации связывающих белков.