Спадковість .Тенетичні хвороби

Спадковість завжди представляла собою одне з найбільш важкопояснюваних явищ в історії  людства.

Ще в давнину  люди намагалися розгадати явище  спадковості,несвідомо застосовуючи генетичні методи в розведенні рослин ітварин. Відносно людини також були життєві спостереження,що відносяться до спадкоємства найрізноманітніших ознак: кольору волосся,очей, форми вуха, носа, губ, зросту, статури та інших ознак,спадкування каліцтв, що спостерігаються у предків і нащадків однієї сім'ї. Така спадкова хвороба, як гемофілія, відома з давніх часів. Саме тому в древніх законах деяких народів заборонялися шлюби зродичами хворих на епілепсію та гемофілію.

Багато вчених висували свої гіпотези про виникнення спадкових патології. Однак їхні припущення не були засновані на строгих науковихспостереженнях. У XX столітті з розвитком науки "генетики" було з'ясовано і науковопідтверджено, що такі патології мають спадкову природу. До цьоготакі захворювання вважалися хворобами з невстановленою етіологією.  
Вивченням спадкових хвороб займається наука, що одержала назву "Медична генетика".

У медичній генетиці важливе значення мають два основних типи цього дослідження: вивчення хромосом клітин крові пацієнтів і пренатальне каріотипування, тобто дослідження хромосом плоду. Останнє належить до пренатальної діагностики У процесі проведення каріотипування досліджувані клітини (лімфоцити крові, клітини ворсинок хоріона, клітини, що містяться в амніотичній рідині й ін.) спочатку спеціальним чином культивуються, потім обробляються для того, щоб одержати максимальну кількість клітин, що поділяються, які знаходяться в стадії метафази мітозу, коли хромосоми досягають оптимальних розмірів для дослідження під мікроскопом. Після спеціального фарбування препарати аналізуються, і хромосоми розкладаються одна за одною за міжнародною класифікацією. Сьогодні відомо багато захворювань, пов’язаних з порушеннями будови та кількості хромосом; існують міжнародні стандарти, що рекомендують дослідження хромосом у тих чи інших випадках, найважливішими з яких є: наявність хромосомної патології в родині або в родичів, звичайне невиношування вагітності, вік вагітної більше 35 років.

У деяких випадках цитогенетичного дослідження буває недостатньо для висновку про каріотип, тоді використовують молекулярно- цитогенетичні методи, зокрема флуоресцентну гібридизацію in situ (FISH). Метод FISH дозволяє виявляти більш тонку будову окремих районів певних хромосом, швидко досліджувати хромосомну ділянку в різних тканинах (органах). Такі методи актуальні у тих випадках, коли досліджуваний матеріал є в малій кількості. 

. Багато мутації є причиною спадкових захворювань, яких налічується близько 2000. Вивчення і можливе запобігання наслідків генетичних дефектів людини - предмет медичної генетики. Це такзваний «генетичний вантаж» популяцій людей.

Генні мутації  називають ще точковим мутаціями. Вони обумовленізміною молекулярної структури ДНК. У відповідному ділянці ДНК ці зміни стосуються нуклеотидів, що входять до складу гена. Такі зміни нуклеотидної складу гена можуть бути 4-х типів:

1. Вставка нового  нуклеотиду 

2. Випадання  нуклеотиду 

3. Перестановка  положення нуклеотидів

4. Заміна нуклеотидів.

Будь-яке з  перерахованих змін призводить до зміни  триплету  
(кодонів) в І-РНК, а це тягне за собою зміну складу амінокислот у поліпептиди, тобто призводить до порушення синтезу нормальної молекули білка.

Спадкових хвороб, викликаних генними мутаціями, налічуєтьсяблизько 1500. Їх умовно поділяють на: хвороби обміну речовин імолекулярні хвороби.

• Хвороб обміну речовин налічується близько 600, вони зачіпаютьзміни амінокислотного, вуглеводного і ліпідного складу клітини.  
  Деякі мутації викликають виникнення навіть злоякісних утворень.
• За домінантним типом передається нейрофіброматоз, - хронічне захворювання, що характеризується утворенням множинних пухлин нервовихстволів.
• За рецесивним ознакою передається фенілкетонурія (хвороба Феллінга)  
  - Різке підвищення вмісту в крові та лікворі амінокислоти фенілатіна і перетворення її в ряд продуктів, наприклад в фенілпіровіноградную іфенілмолочную кислоти.У дітей при цій патології спостерігається різко виражена розумова відсталість. Захворювання виражається також у зниженні кількості пігментумеланіну, тому хворі завжди виглядають, як блакитноокі блондини з світлою шкірою
• галактоземия - порушення вуглеводного обміну. Без лікування розвивається цироз печінки; в патологічний процесвтягуються й інші життєво важливі органи. Хвороба приводить до недоумства і ранньої смерті.
• Аномалії, пов'язані з порушеннями розпаду деяких вуглеводомістких з'єднань, викликають розвиток мукополісахарідозов . При цих захворюваннях вражена сполучна тканина, аотже, страждають опорно-трофічні функції та моторика.
• Порушення ліпідного обміну-хвороба Тея-Сакса, пов'язана з відсутністю ферменту гексосаміндази А – важкий розлад нервової системи при якій хворий сліпне, розвивається слабоумство і повна безпорадність.  
  Важкі симптоми наростають, що призводить до смерті дитини до 4 - 5 років.

Молекулярні хвороби  найкраще вивчені на елементах крові. Відомоблизько 50 спадкових хвороб крові. Деякі з них успадковуються потипу неповного домінування.

Інший ген - Т, також  впливає на властивості крові, у  гомозиготномустані (ТТ) призводять до розвитку - таласемії (мікроцітарная форма анемії).

Хворі таласемії мають характерний баштовий череп, кістки йогодеформовані і мають вигляд «голок їжака». Деякі генні захворювання зчеплені з підлогою. Прикладом такого родунаслідування є гемофілія, агаммаглобулінемія, нецукровий діабет,дальтонізм і облисіння.

Хромосомні хвороби. Відомо близько 300 хромосомних синдромів,які можуть бути зумовлені зміною числа хромосом - аутосом (синдром  
Дауна) або статевих хромосом (синдроми: Шерешевського - Тернера,  
Кляйнфельтера). Якщо виявляється одна зайва хромосома (46 +1), то цетрисомія. Вперше відкриття того, що синдроми вроджених вад розвитку можутьбути обумовлені відхиленнями у складі хромосом, відбулося в 1959 р. нахвороби Дауна, клінічний опис якої було зроблено ще в минуломустолітті. Відкриття пішло за розробкою до кінця 50-х років ефективних методів визначення кількості і морфології хромосом у клітинах людини і ссавців.

• Синдром Клайнфельтера - це група клінічно подібних відхилень устатевому, соматичному і психічному розвитку, які розвиваються уіндивідуумів чоловічої статі при повних чи частков их Х-або Y-полісоміях.Його сумарна частота 2,5на 1000 живонароджених хлопчиків.
• Якщо однієї хромосоми не вистачає (46-1 = 45) - це моносомія. Якщомоносомія у жінок за статевими хромосомами, то позначають ХО.
• Часті синдроми Шерешевського - Тернера (частота 0,7 на 1000новонароджених дівчаток) і Тріпл-Х (1,4 на 1000 дівчаток). Клінічні прояви синдрому у виді відставання в рості, відхилень у будові особи,шиї і ін виявляються в ранні роки, але основна симптоматика, що виражаєтьсяу відсутності розвитку або недорозвитку вторинних статевих ознак, упервинної аменореї, розвивається в роки статевого дозрівання. Дорослі пацієнти безплідні.

Найчастішою з  них і досить відомою серед  лікарів і населення є трисомія по хромосомі 21, або хвороба Дауна. На другому місці за частотою знаходиться трисомія по хромосомі 18, або синдром Едвардса. Вона зустрічається в 10 разів рідше хвороби Дауна, вади розвитку важче; такі немовлята гинуть в основному напершому році життя. Ще рідше, з частотою 7:100 000, народжуються живі діти з трисомія похромосомі 13 (синдром Патау). Дуже рідкісні також трисомії по аутосомам 8 і 9.

Зміна числа  статевих хромосом надають менш шкідливий  вплив наорганізм, ніж аномалії аутосом. Більшість аутосомним хромосомних мутаційлетально, в зв'язку з чим ембріон гине на ранніх термінах вагітності.Не тільки зміна числа хромосом, але і аномалії їх структури (делеції) викликають хромосомні захворювання.

Геномні мутації - це поліплодія - у людини рідкісне явище. Описані поодинокі Триплоїд і тетраплоїдів в основному серед спонтанно абортованих ембріонів або плодів і серед мертвонароджень. Новонароджені з такими порушеннями живуть кілька днів.

Фактори які призводять до виникнення мутацій. Факторами, що викликають  
(індукують) мутації, можуть бути найрізноманітніші впливу зовнішньої середовища, дії різних хімічних сполук - мутагенів.  
До хімічних мутагенами відносяться найрізноманітніші речовини ( перекис водню, азотнакислота та її аналоги, різні антиметаболіти, солі важких металів,барвники, що володіють основними властивостями, речовини ароматичного ряду),інсектициди, гербіциди , наркотики, алкоголь, нікотин, деякі лікарські речовини та багато інших.

Генетично активні  чинники можна розділити на 3 категорії:фізичні, хімічні та біологічні.

• Фізичні фактори. До них відносяться різні види іонізуючоїрадіації та ультрафіолетове випромінювання.
• Біологічні фактори. Поряд з фізичними і хімічними мутагенамигенетичної активністю володіють також деякі фактори біологічної природи. Аберації хромосом в соматичних клітинах викликають віруси віспи, кору,вітряної віспи, епідемічного паротиту, грипу, гепатиту та ін

Всі хромосомні хвороби класифікуються за типом мутацій їх викликають. За цим принципом всі хромосомні хвороби можна розділити надві великі групи: хвороби, викликані зміною числа хромосом призбереженні їхньої структури (геномні мутації), і хвороби, зумовлені змінами структури хромосом (хромосомні мутації). У людини всевідомі види мутації вивчені та описані.

КІЛЬКІСНІ ПОРУШЕННЯ: полягають у зміні плоїдності хромосомного набору і у відхиленні числа хромосом від диплоїдного по кожній їх парі вбік зменшення (таке порушення називається моносомія) або в бік збільшення (трисомія та інші форми полісомій). Добре вивчені тріплоідние і тетраплоідние організми; частота їх виникнень низька. В основному це само абортіровавші ембріони (викидні) і мертвонароджені. Якщо все-таки із'являються новонароджені в с такими порушеннями, то живуть вони, як правило,не більше 10 днів.

Геномні мутації за окремими хромосомам численні, вони складають основну масу хромосомних хвороб. Повні моносомія спостерігаються по X-хромосомі, приводячи до розвитку синдрому Шеревского - Тернера. Аутосомно моносомія серед живонароджених дуже рідкісні. Живонароджених - це організми з істотною часткою нормальних клітин:моносомія стосується аутосом 21 і 22.

Зміни кількості  індивідуальних хромосом викликають порушення  їх розподілу по дочірнім клітинам під час першого і другого мейотичного поділу в гаметогенезу або в перших дроблення заплідненої яйцеклітини.

Причинами такого порушення  можуть бути:  
1. Порушення розбіжності під час анафази ре-дупліціруемой хромосоми, в результаті чого подвоєна хромосома потрапляє лише в одну дочірню клітину.  
2. Порушення кон'югації гомологічних хромосом, що також може порушити правильність розбіжності гомологів з дочірнім клітинам.  
3. Відставання хромосом в анафазе при їх розбіжність у дочірній клітині, що може призвести до втрати хромосоми.

Якщо одне з  вище згаданих порушень відбувається у двох або більше послідовних поділу, виникають тетросоміі та інші види полісоміі.

СТРУКТУРНІ ПОРУШЕННЯ. Якого б вигляду вони не були, викликають частини матеріалу з даної хромосоми (часткова моносомія), або його надлишку  
(часткова трисомія). До часткової моносомія можуть призвести прості делеції усього плеча, інтерстиціальні і кінцеві (термінальні). У разі кінцевих делеції обох плечей Х-хромосома може стати кільцевої. Такі події можутьстатися на будь-якому етапі гаметогенезу, у тому числі і після завершення статевої клітиною обох мейотичних поділів. Часткові моносомії або трисомії зустрічаються рідше, ніж укомбінації, коли пацієнт одночасно має часткову моносомія по одній хромосомі і часткову трисомії за іншою. Основну групу складають зміни вмісту в хромосомі структурного гетерохроматину.

У сім'ях, що мали дитини хромосомної хворобою при каріотипічнормальних батьків, повторний ризик народження дитини з хромосомноїпатологією хоч і незначний, але підвищений. Відомо багато подібних випадків, але основні причини залишаються досі неясними. Оскільки зекспериментальної цитогенетики відомо, що стадії мейозу, включаючи розбіжності хромосом, знаходяться під генетичним контролем, можна припускати, що схильність до повторного виникнення гамет з чисельним дисбалансом хромосомного набору також єгенетичним.

Полісоміі за статевими хромосомами  дуже різноманітні. Вони відрізняютьсячислом зайвих хромосом, їх типом і перекомбінаціямі. Частота Х і Y -полісомій в популяції, якщо її визначати на підставі хромосомногодослідження, становить 2:1000. Переважна частина Х і Y-полісомійприпадає на трисомії: ХХХ, ХХY, ХYY.