Синдром Ди Джорджи (Ди Георга)

СОДЕРЖАНИЕ 

Введение 

Глава 1. Современные  методы и проблемы диагностики наследственной патологии 

1.1 Современные представления  о наследственных заболеваниях       

1.2 Геномный импринтинг 

1.3 Болезни импринтинга4 

Глава 2. Характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана 

2.1 Цитогенетическая  характеристика синдромов Прадера-Вилли  и Ангельмана 

2.2 Клинические проявления  и методы диагностики синдромов  Прадера-Вилли и Ангельмана 

2.2.1 Клинические проявления  синдрома Прадера-Вилли 

2.2.2 Клинические проявления  синдрома Ангельмана 

2.3 Связь синдромов  Прадера-Вилли и Ангельмана 

Глава 3. Синдром Ди Джорджи (Ди Георга) 

Выводы 

Список использованной литературы 

Приложение 

ВВЕДЕНИЕ 

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской  генетики является определение этиологии  и патогенеза наследственных заболеваний. Цитогенетические и молекулярные исследования имеют высокую диагностическую  информативность и ценность при  решении данной проблемы, так как  хромосомные аномалии встречаются  с частотой от 4 до 34% при различных  наследственных синдромах. В последние  годы появились новые методы цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований, значительно расширяющие диагностические  возможности при заболеваниях, сопровождающихся различными хромосомными нарушениями. Данный обзор посвящен вопросам выбора необходимых цитогенетических или  молекулярно-генетических анализов при  различных формах генетических синдромов. 

В работе рассматриваются  генетические заболевания, вызванные  микроделециями хромосом. На примере наследственных заболеваний (синдромах Прадера-Вилли, Ангельмана, Ди Джорджи) будет изучено явление геномного импринтинга, влияние которого ученые изучают и сейчас, так как до конца механизм геномного импринтинга пока не известен. Будут рассмотрены возможные варианты медицинской помощи при данных заболеваниях и риски дальнейших проявлений этих заболеваний в семьях, где встречаются такие патологии. Изучение этой проблемы на сегодня является актуальной. 

Целью работы является: изучение цитогенетических и клинических  проявлений микроделяционных синдромов Прадера-Вилли, Ангельмана и Ди Джорджи. 

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ  МЕТОДЫ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ 

1.1 Современные представления  о наследственных заболеваниях 

Одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения  является организация медико-генетической помощи семьям, где встречаются случаи рождения детей с наследственными  заболеваниями. Актуальность этой проблемы определяется широким распространением данной патологии, трудностью дифференциальной диагностики большого количества наследственных болезней, проявляющихся множественными аномалиями развития с высоким риском повторения заболевания в семье. 

По данным, опубликованным в начале 90-х годов прошлого века, в мире насчитывалось около 7,5 млн. человек с наследственными патологиями, одним из клинических проявлений которых является умственная отсталость. Цитогенетические методы исследования играют огромную роль в выяснении  этиологии генетических заболеваний. Согласно последним сообщениям, хромосомные  аномалии среди пациентов с задержкой  развития и умственной отсталостью  встречаются в среднем с частотой от 4 до 34% [1, 3]. 

В настоящий момент появились новые методы цитогенетического  и молекулярно-цитогенетического  исследований, значительно расширяющие  спектр современных диагностических  возможностей. К этим методам можно  отнести FISH-метод, основанный на гибридизации флюоресцентно меченных ДНК-зондов на разные участки генома; сравнительную геномную гибридизацию; метод спектрального кариотипирования; праймерное исследование in situ и др. В связи с разнообразием современных цитогенетических методов в литературе широко обсуждается вопрос о выборе необходимого цитогенетического или молекулярно-генетического анализа для установления диагноза при задержках психического развития и умственной отсталости [4]. 

В соответствии с  рекомендациями согласительной конференции  американской коллегии медицинской  генетики (The Consensus Conference of the American College of Medical Genetics, 1997), любому пациенту с такой патологией на первом этапе необходимо провести стандартный цитогенетический анализ c разрешением в 500 сегментов. В случае подозрения на синдром, обусловленный микроструктурными аномалиями, необходимо проведение более чувствительных молекулярно-цитогенетических исследований. Первые микроструктурные нарушения хромосом, ассоциированные с определенным синдромом, были обнаружены в 1980 г. Е. Buhler и соавторами. Они сообщили о терминальной делеции сегмента 8q24 у девочки с клиническими признаками синдрома Лангера-Гидеона. К настоящему времени насчитывается около двух десятков микроделеционных синдромов, обусловленных терминальными и интерстициальными делециями разных хромосом (Рубинштейна-Тейби, Миллера-Дикера, Вильямса, Лангера-Гидеона, Прадера-Вилли, Ангельмана, Аладжилла, Ди Джорджи, Рассела-Сильвера и др.) [5, 9-12]. 

Микроделеции и микродупликации обычно затрагивают ряд близко сцепленных генов, доза которых в результате такой перестройки существенно меняется. В 1986 г. R. Schmickel предложил обозначать болезни, обусловленные изменением дозы близко расположенных генов в результате микроделеций или микродупликаций, термином «синдром смежных генов» (contiguous gene syndrome). Очень важно, что идентифицируются данные синдромы еще до цитологической локализации, и это в свою очередь является главным критерием их обозначения как «синдрома смежных генов». В литературе описаны случаи таких заболеваний, обусловленные не только делециями и дупликациями хромосомных сегментов, но и без них. Указанные синдромы являются преимущественно спорадическими. Отмечено, что размер вовлеченного в хромосомную перестройку района связан с тяжестью заболевания [7]. 

Многочисленные сообщения  последних лет свидетельствуют  о существенной роли субтеломерных перестроек в генезе недифференцированной умственной отсталости. Показано, что субтеломерные регионы хромосом насыщены генами, и мутации в них могут приводить к генетическим нарушениям. В настоящий момент анализ субтеломерных перестроек, проводимый различными методами, был выполнен во многих выборках пациентов с наследственными заболеваниями, у которых было выражено отставание в развитии. Фактически субмикроскопические субтеломерные хромосомные аномалии были обнаружены у 6,5-7,4% детей с умеренной и тяжелой умственной отсталостью [16, 17] и у 10,3% детей с легкой умственной отсталостью. Благодаря этим исследованиям были описаны следующие формы патологии: 

- субмикроскопическая терминальная делеция 8pter, связанная с транслокацией t(8;20), приводящая к психическим и поведенческим проблемам; 

- терминальная делеция хромосомы 5р у пациента с фенотипическими проявлениями синдрома Lujan-Fryns; 

- тандемная транслокация 22/15 с делецией района 22q13.3 и сохранением района ядрышкового организатора хромосомы у пациента с задержкой психомоторного и речевого развития и гипотонией, без каких-либо дисморфологических особенностей; 

- делеция района 22q13 у пациентов с задержкой психомоторного развития и речи, гипотонией и незначительными малыми аномалиями; 

- делеция 16р, возникшая de novo, сочетающаяся с гипотонией и неспецифическими аномалиями; - субтеломерная делеция вследствие семейной сбалансированной транслокации t(3;16) (q29; р13.3), сегрегирующей в двух поколениях; 

- делеция района 1р36.3 (выполнен комплексный геномный анализ карт сцепления) [2, 4]. Данная хромосомная аномалия может быть связана с гипотонией, аномалиями роста, характерным лицевым фенотипом (выпуклый лоб, глубоко посаженные глаза, плоская переносица, гипоплазия средней трети лица и выступающий подбородок), кардиомиопатией, расширением желудочков мозга, гипоплазией мозолистого тела, лейкодистрофией, психическими расстройствами [4]. 

Данные случаи еще  раз указывают на важность выявления  субтеломерных микроперестроек при спорадических и семейных формах генетических заболеваний. В связи с техническими сложностями и высокой стоимостью исследования субтеломерных участков предварительно необходим тщательный клинический отбор обследуемых пациентов. С этой целью B. de Vries и соавторы обследовали 29 пациентов с уже известной субтеломерной аномалией и оценили их клинические данные, семейный анамнез, анамнез родов, лицевые дисморфологические признаки и врожденные пороки [4]. Контрольную группу составили 110 детей с умственной отсталостью неясной этиологии, но без субмикроскопических субтеломерных перестроек. На основании этих исследований были разработаны показания для направления пациентов на исследование субмикроскопических субтеломерных перестроек. Такими показаниями являются семейный характер умственной отсталости; пренатальная гипотрофия; постнатальная задержка или опережение физического развития; наличие не менее двух малых аномалий и одной или более «нелицевой» малой аномалии и/или врожденного порока развития. В настоящий момент нет единого мнения относительно правильности и полноты этих рекомендаций. Для повышения эффективности диагностики субтеломерных нарушений необходимо выявление детальных клинических характеристик и применение методов исследования генома [4]. В последнее время появились новые методы, позволяющие измерить число копий локуса с помощью гибридизации со специфическим набором проб на концевых участках хромосом. С. Sismani и соавторы сообщили о так называемом MAPH-методе, использованном ими для скрининга с целью выявления субтеломерных перестроек. Этот метод является более быстрым и экономически выгодным, что позволяет рекомендовать его для скрининга субтеломерных перестроек. Отдельную проблему в медико-генетическом консультировании представляют пациенты с подозрением на Х-сцепленные формы генетических патологий, которые встречаются в популяции со средней частотой 0,15%. В последнее время на хромосоме Х было идентифицировано несколько генов, ответственных за неспецифическую умственную отсталость: мутации в гене TM4SF2 interleukin-1 семейства рецепторов IL1RAPL1 и в гене VCX-A; мутации гомеобоксного гена ARX и гена L1CAM при Х-сцепленной гидроцефалии. Недавно описан синдром МЕНМО включающий в себя умственную отсталость, эпилептические приступы, гипогенитализм, микроцефалию и ожирение. Ген, определяющий это состояние, локализован в районе Хр21.1-р22.13. Наиболее распространенной формой Х-сцепленной умственной отсталости является синдром Мартина-Белла, или синдром фрагильности Х-хромосомы (FRA-X). Известно, что частота синдрома Мартина-Белла в общей популяции мальчиков составляет 0,05-0,025%, а среди умственно отсталых пациентов мужского пола его частота значительно выше и колеблется, по разным данным, от 1,6 до 22%. Новые возможности для диагностики синдрома Мартина-Белла появились с развитием молекулярно-генетических методов исследования. Оказалось, что причиной возникновения синдрома является экспансия тринуклеотидного повтора CGG в генах FMR1 и FMR2. Много сообщений подтверждают общий клинический опыт о необходимости хромосомного анализа у пациентов с неспецифической, несиндромальной умственной отсталостью для выявления анеуплоидии по половым хромосомам и FRA-X. В исследовании А. Battaglia и соавт. у 10,2% детей с задержками развития была выявлена анеуплоидия, а у 5,1% была диагностирована FRA-X. М. Khalifa и соавт. обследовали 1205 пациентов с умственной отсталостью и выявили среди них 8 мальчиков с синдромом Клайнфельтера и 3 мальчиков с синдромом FRA-Х. В 1999 г. впервые была описана, а затем подтверждена другими исследованиями мутация в гене метил-CpG связывающего белка 2 (MECP2), вызывающая синдром Ретта [4]. 

Таким образом, для  выявления генетических патологий, в настоящее время, стали широко использовать не только цитогенетические, но и молекулярно-цитогенетические методы исследований. Это позволяет  более полно изучить проблемы наследственных заболеваний. 

1.2 Геномный импринтинг 

В середине XIX в. Грегор Мендель в своих опытах по скрещиванию гороха сделал наблюдение, которое впоследствии стало настоящей аксиомой для генетиков. Он обнаружил, что, если скрестить гомозиготное растение, имеющее гладкие семена, и гомозиготное растение с морщинистыми семенами, в потомстве все растения будут одинаковыми и дадут только гладкие семена. Этот результат не зависел от того, у какого из растении, взятых для скрещивания, - мужского или женского - семена были гладкими. Так Мендель открыл принцип эквивалентности реципрокных скрещиваний: у потомства ген действует одинаково независимо от того, от кого из родителей он унаследован. 

Трудно переоценить  значение этого наблюдения Менделя  в истории и практике генетики. Было установлено, что такой закономерности подчиняется большое число наследственных признаков - не только у гороха, но и  у многих других организмов [3]. 

Исключения из правила  идентичности гибридов при реципрокных  скрещиваниях (т. е. скрещиваниях между  двумя формами, когда каждая из них  в одном случае берется в качестве матери, а в другом - в качестве отца) в действительности известны давно, однако, как правило, их можно  было отнести к одному из двух классов. Первый составляют признаки, которые  определяются генами, расположенными в половых хромосомах: у самок  млекопитающих в ядрах клеток имеется по две Х-хромосомы, у  самцов - по одной Х- и одной У-хромосоме. Например, цветовая слепота и гемофилия связаны с генами X-хромосомы. Наследование этих сцепленных с полом признаков подчиняется вполне определенным правилам, согласно которым гибриды в реципрокных скрещиваниях не обязательно идентичны. Рассмотрим пример: у отца-дальтоника и нормальной по этому признаку матери ни один из сыновей не будет дальтоником. Если мать страдает дальтонизмом, а отец нет, то все сыновья окажутся дальтониками. В обоих случаях дочери будут нести ген, обусловливающий дальтонизм, но иметь нормальное зрение. Наследование и проявление признаков, сцепленных с полом, зависят от пола потомка, но не связаны непосредственно с полом того родителя, от которого унаследован признак. 

Второй класс неэквивалентных  реципрокных скрещиваний включает признаки, определяемые внеядерными  генами. Некоторые клеточные органеллы - митохондрии в клетках животных, митохондрии и хлоропласты в  клетках растений - обладают своей  собственной генетической информацией. Эти органеллы передаются из поколения  в поколение с цитоплазмой  яйцеклеток и поэтому наследуются  исключительно по материнской линии. Таков характер наследования цвета  листьев у некоторых растений, а также заболевания человека, известного под названием митохондриальной энцефаломиопатии. При митохондриальном наследовании зигота, образующаяся в результате слияния половых клеток, получает митохондрии и содержащуюся в них мтДНК только через яйцеклетку [3].