Наследственные болезни (диагностика, профилактика, лечение)

Как уже подчеркивалось, по мере  развития  медицины  наследственные заболевания составляют все большую  долю  в  общей патологии человека.  Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение,  вследствие  чего  повторная обращаемость таких  больных высока.  В то же время,  как  показывает  анализ контингента  больных,  наследственные  формы  диагностируются не всегда даже в  клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку  диагностика наследственной патологии - это очень сложный и трудоемкий процесс. 

Трудности диагностики  обусловлены прежде всего тем,  что нозологические формы наследственных болезней очень многообразны (около 2000) и каждая из них характеризуется  большим разнообразием клинической  картины.  Так,  в группе нервных  болезней известно более  200  наследственных форм,  а в дерматологии их более 250.  Некоторые формы встречаются  крайне редко, и врач в своей практике может не встретиться с ними.  Поэтому он должен знать основные принципы,  которые помогут ему  заподозрить  нечасто встречающиеся  наследственные заболевания, а после  допол-нительных консультаций и  обследований поставить  точный  диагноз. 

Диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического, параклинического и специального генетического  обследования. 

При общем клиническом  обследовании любого больного постановка диагноза должна завершиться одним  из  трех  заключений: 

четко поставлен  диагноз ненаследственного заболевания;  

четко поставлен  диагноз наследственного заболевания;   

имеется подозрение,  что основная  или  сопутствующая  болезнь является наследственной.   

Первые два заключения  составляют подавляющую часть при  обследовании больных. Третье заключение, как правило, требует применения специальных дополнительных методов  обследования, которые определяются врачом-генетиком. 

Полного клинического  обследования,  включая   параклиническое, обычно  достаточно для диагностики  такого наследственного заболевания, как ахондроплаэия. 

В тех случаях,  когда диагноз больному не поставлен  и необходимо уточнить его, особенно при подозрении на наследственную патологию, используют следующие специальные  методы: 

Подробное клинико-генеалогическое  обследование  проводится во всех случаях, когда при первичном клиническом  осмотре возникает подозрение на наследственное заболевание. Здесь  следует подчеркнуть, что речь идет о подробном обследовании  членов семьи. Это обследование заканчивается  генетическим анализом его результатов. 

Цитогенетическое  исследование может проводиться  у  родителей, иногда  у  других родственников и плода.  Хромосомный  набор изучается при  подозрении  на  хромосомную  болезнь  для  уточнения диагноза.  Большую  роль  цитогенетического  анализа  составляет пренатальная диагностика. 

Биохимические методы широко применяются в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные болезни обмена  веществ, на те формы  наследственных болезней,  при которых  точно установлены дефект первичного генного продукта или патогенетическое звено развития заболевания. 

Иммуногенетические  методы применяют  для  обследования пациентов и  их родственников  при подозрении на иммунодефецитные заболевания,  при подозрении на антигенную несовместимость матери и плода, при установлении истинного  родительства в случаях медико-генетического  консультирования или для определения  наследственного предрасположения к болезням. 

Цитологические методы применяются для диагностики  пока еще небольшой группы наследственных болезней, хотя возможности их достаточно велики.  Клетки от больных можно  исследовать непосредственно или  после культивирования цитохимическими, радиоавтографическими и другими  методами. 

Метод сцепления  генов применяется в тех случаях, когда в родословной имеется  случай заболевания и надо решить вопрос, унаследовал ли  пациент  мутантный ген.  Это необходимо знать в случаях стертой картины  заболевания или позднего его  проявления. 

Длительное время  диагноз наследственной болезни  оставался как приговор  обреченности  больному и его семье.  Несмотря на успешную расшифровку формальной генетики многих наследственных заболеваний, лечение   их  оставалось  лишь  симптоматическим. Впервые  С. Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность  точки зрения о неизлечимости  наследственных болезней. Он исходит  из признания роли факторов внешней  среды в проявлении наследственной патологии. Однако отсутствие сведений о  патогенетических механизмах развития заболеваний в тот период  ограничивало возможности разработки методов, и  все попытки, несмотря на правильные теоретические установки,  оставались  длительное время эмпирическими. В  настоящее время благодаря успехам  генетики в целом (всех ее разделов) и существенному прогрессу теоретической  и клинической медицины можно  утверждать,  что  уже многие наследственные болезни успешно лечатся. Общие  подходы к лечению наследственных болезней остаются теми же, что и  подходы к лечению болезней другого  происхождения. Тут  можно  выделить три подхода: симптоматическое, патогеническое,  этиологическое. 

Симптоматическое  лечение  применяют при всех наследственных болезнях,  даже и там,  где имеются  методы  патогенической терапии. Для  многих  форм  патологии симптоматическое лечение является единственным. 

Лекарственная симптоматическая  терапия  - наиболее часто используемый прием,  разнообразный  в зависимости  от форм наследственных болезней: применение анальгина при  наследственных формах мигрени, специфических транквилизаторов при психических заболеваниях, пилокарпина  при глаукоме, специальных мазей  при кожных болезнях и т. д. Успехи этого раздела терапии  связаны  с прогрессом фармакологии, обеспечивающей все более широкий выбор лекарств. О другой стороны, расшифровка патогенеза  каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптомов, а на этой основе лекарственная коррекция  симптомов становится более тонкой. В качестве примера можно привести симптоматическое лечение муковисцидоза. 

Когда было  выяснено,  что  при  муковисцидоэе образуется очень густая слизь в протоках эндокринных  желез  бронхов,  то для облегчения состояния таким  больным стали назначать вещества, разжижающие слизь (муколитические вещества). 

Хирургическое симптоматическое  лечение  занимает существенное место  в лечении наследственной патологии,  особенно выражающейся в  виде  врожденных  пороков развития или системных  поражений скелета.  Так, например,  переливание крови при  талассемиях, пластические операции при незаращении верхней губы, удаление катаракты - все это примеры симптоматического лечения. 

В общей  форме  виды хирургической помощи больным  с наследственной патологией могут  быть трех видов: удаление (опухоли  и др.); коррекция (незаращение верхней  губы, врожденные пороки сердца и др.);  трансплантация (комбинированная  иммунная недостаточность и др.). 

В некоторых случаях  хирургическая помощь выходит за рамки симптоматического лечения,  приближаясь  по своему характеру  к патогенетическому. 

Многие виды физических  методов  лечения  (теплолечение, разные виды электротерапии и др.) применяются  при наследственных заболеваниях нервной  системы,  наследственных болезнях обмена веществ,  заболеваниях скелета. К симптоматическому лечению  можно  отнести  и рентгенорадиологическое  облучение  при наследственно  обусловленных опухолях до и после  хирургического вмешательства. 

Возможности симптоматического  лечения для многих болезней еще  далеко не исчерпаны, особенно в области  лекарственной, диетической и хирургической  помощи. 

Лечение многих болезней по принципу вмешательства в патогенез  болезней всегда  эффективнее  симптоматического.  Однако следует понимать,  что  ни один из существующих ныне методов  не устраняет причину заболевания,  так  как  не  восстанавливает  структуру поврежденных генов.  Действие каждого из них продолжается сравнительно короткое  время,  поэтому  лечение  должно быть непрерывным.  Кроме  того, приходиться признать ограниченность возможностей современной медицины: еще многие  наследственные болезни  не поддаются эффективному  купированию.  Особые надежды в связи с этим возлагают на использование методов  генной инженерии для введения  нормальных,  неизмененных  генов  в клетки больного человека. Таким  путем  можно  будет  добиться кардинального излечения данного  больного, но, однако  это  дело будущего. 

В настоящее время  существуют следующие основные направления  терапии наследственных болезней. 

Полное  или частичное  устранение из пищи субстрата или  предшественника субстрата блокированной  метаболической  реакции. Этот  прием  используется в случаях,  когда  избыточное накопление субстрата оказывает  токсичное действие  на  организм. Иногда (особенно  когда субстрат не является жизненнонеобходимым и  может синтезироваться в достаточном  количестве обходными путями) такая  диетотерапия оказывает очень хороший  эффект. Типичный пример - галактоземия.  Несколько сложнее дело  обстоит при фенилкетонурии.  Фенилаланин  -  незаменимая аминокислота, поэтому ее нельзя полностью исключать из пищи,  а надо индивидуально подбирать для больного минимально необходимую дозу фенилаланина. 

Восполнение  кофакторов извне с целью повышения активности фермента. Чаще всего речь идет о  витаминах. Дополнительное их  введение больному с наследственной патологией дает положительный эффект, когда  мутация нарушает способность фермента соединяться  с активированной формой витамина при витаминчувствительных  наследственных авитаминозах. 

Нейтрализация  и  устранение экскреции токсических  продуктов, накапливающихся в случае блокирования  их  дальнейшего  метаболизма. К числу таких продуктов  относится, например, медь при болезни  Вильсона-Коновалова.  Для нейтрализации  меди больному вводят пеницилламин. 

Искусственное введение в  организм  больного  продукта блокированной у  него  реакции.  Например,  прием  цитидиловой  кислоты при оротоацидурии (заболевание,  при котором  страдает синтез пиримидинов)  устраняет явления мегалобластической анемии. 

Воздействие на "испорченные" молекулы. Этот метод применяется  для лечения серповидно-клеточной  анемии и направлен на уменьшение вероятности  образования  кристаллов гемоглобина 3. Ацетилсалициловая кислота  усиливает ацетилирование HbS и таким  путем снижает  его  гидрофобность,  обусловливающую  агрегацию этого  белка. 

Введение отсутствующего гормона или фермента. Первоначально  этот метод был разработан и до сих пор успешно применяется  для  лечения сахарного диабета  введением в организм больного инсулина. Позднее для подобных целей стали  применять другие гормоны. Использование  заместительной ферментотерапии, однако, несмотря на всю ее привлекательность, наталкивается  на ряд трудностей:  1)  далеко  не во всех случаях имеется  способ доставить фермент в нужные клетки и одновременно защитить  его от деградации;  2) если синтез собственного фермента полностью подавлен, экзогенный фермент при длительном ведении  инактивируется иммунной системой больного; 3) получение и очистка  достаточного количества ферментов  зачастую само по себе  является сложной  задачей. 

Блокирование патологической активности ферментов с помощью  специфических ингибиторов  или  конкурентное  торможение аналогами  субстратов данного фермента. Этот метод лечения применяется при  избыточной  активации  систем свертывания  крови, фибринолиза, а также при  освобождении  из  разрушенных  клеток лизосомальных ферментов. 

Сопоставление молекулярных  механизмов,  поражаемых   при  наследственных заболеваниях,  с  используемыми  для их лечения  терапевтическими методами показывает ,  что еще далеко не  все  основные симптомы  генетически  обусловленных болезней человека в  настоящее время могут быть устранены.  Можно надеяться,  что дальнейшее изучение  молекулярных процессов,  лежащих в основе наследственных заболеваний, в будущем приведет к значительному расширению арсенала методов лечения. 

Несмотря на успехи симптоматического и  патогенетического  лечения наследственных болезней, вопрос о возможности их этиологического  лечения не снимается.  И чем  больше будет прогресс теоретической  биологии,  тем  чаще  будет  подниматься вопрос о радикальном, т. е.  этиологическом,  лечении  наследственных бо-лезней. 

Этиологическое лечение  любых наследственных болезней  является наиболее оптимальным, поскольку  оно устраняет первопричину заболевания  и полностью излечивает его. Однако устранение причины наследственного  заболевания  означает такое серьезное "маневрирование" с генетической информацией в живом  организме  человека, как "включение" нормального  гена (или подсадку его), "выключение" мутантного гена, обратная мутация  патологического аллеля. Эти задачи достаточно трудны даже для  манипулирования  с прокариотами. К тому же, чтобы  провести этиологическое лечение какого-либо  наследственного  заболевания,  надо  изменить структуру ДНК не в одной  клетке,  а  во  всех  функционирующих  клетках (и только функционирующих!). Прежде  всего,  для  этого нужно  знать, какое изменение в ДНК  произошло при мутации, т.е. наследственная болезнь должна быть записана в химических  формулах. Сложности этой задачи очевидны, хотя методы для их  решения уже  имеются в настоящее время.