Геном митохондрий

                                    Геном митохондрий

ДНК в митохондриях представлена циклическими молекулами, не образующими связь с гистонами, в этом отношении они напоминают бактериальные хромосомы. 
У человека митохондриальная ДНК содержит 16,5 тыс. н.п., она полностью расшифрована. Найдено, что митохондральная ДНК различных объектов очень однородна, отличие их заключается лишь в величине интронов и нетранскрибируемых участков. Все митохондриальные ДНК представлены множественными копиями, собранными в группы, кластеры. Так в одной митохондрии печени крысы может содержаться от 1 до 50 циклических молекул ДНК. Общее же количество митохондриальной ДНК на клетку составляет около одного процента. Синтез митохондриальных ДНК не связан с синтезом ДНК в ядре. Так же как и у бактерий митохондральная ДНК собрана в отдельную зону – нуклеоид, его размер составляет около 0, 4 мкм в диаметре. В длинных митохондриях может быть от 1 до 10 нуклеоидов. При делении длинной митохондрии от нее отделяется участок, содержащий нуклеоид (сходство с бинарным делением бактерий). Количество ДНК в отдельных нуклеоидах митохондрий может колебаться в 10 раз в зависимости от типа клеток. При слиянии митохондрий может происходить обмен их внутренними компонентами. 
рРНК и рибосомы митохондрий резко отличны от таковых в цитоплазме. Если в цитоплазме обнаруживаются 80s рибосомы, то рибосомы митохондрий растительных клеток принадлежат к 70s рибосомам (состоят из 30s и 50s субъединиц, содержат 16s и 23s РНК, характерные для прокариотических клеток), а в митохондриях клеток животных обнаружены более мелкие рибосомы (около 50s). В митоплазме на рибосомах идет синтез белков. Он прекращается, в отличие от синтеза на цитоплазматических рибосомах, при действии антибиотика хлорамфеникола, подавляющего синтез белка у бактерий. 
На митохондриальном геноме синтезируются и транспортные РНК, всего синтезируется 22 тРНК. Триплетный код митохондриальной синтетической системы отличен от такового, используемого в гиалоплазме. Несмотря на наличие казалось бы всех компонентов, необходимых для синтеза белков, небольшие молекулы митохондриальной ДНК не могут кодировать все митохондриальные белки, только лишь их небольшую часть. Так ДНК размером 15 тыс.н.п. может кодировать белки с суммарным молекулярным весом около 6х105. В это же время суммарный молекулярный вес белков частицы полного дыхательного ансамбля митохондрии достигает величины около 2х106. 
 
 
 

     рис. Относительные размеры митохондрий у различных организмов.

Интересны наблюдения за судьбой митохондрий в дрожжевых  клетках. В аэробных условиях дрожжевые  клетки имеют типичные митохондрии  с четко выраженными кристами. При переносе клеток в анаэробные условия (например, при их пересеве или при перемещении в атмосферу азота) типичные митохондрии в их цитоплазме не обнаруживаются, и вместо них видны мелкие мембранные пузырьки. Оказалось, что в анаэробных условиях дрожжевые клетки не содержат полную дыхательную цепь (отсутствуют цитохромы b и a). При аэрации культуры наблюдается быстрая индукция биосинтеза дыхательных ферментов, резкое повышение потребления кислорода, а в цитоплазме появляются нормальные митохондрии. 
Расселение людей на Земле. 
 
 
 
 
 

Наследственные  болезни, связанные с митохондриальными мутациями 

Синдром Лебера:

Синдром Лебера наблюдается у молодых мужчин. В течение нескольких недель у них развиваются безболезненное резкое снижение остроты зрения и центральная скотома в одном глазу, а через несколько недель или месяцев - во втором. В остром периоде диск зрительного нерва выглядит полнокровным с поверхностными капиллярными телеангиэктазиями , однако по данным флюоресцентной ангиографии проницаемость сосудов не изменена. В последующем развивается атрофия зрительных нервов. Лечения нет. Уоллас с сотр. установили, что синдром Лебера связан с заменой 11778-го нуклеотида митохондриального гена, кодирующего 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. В большинстве случаев они затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в переносе электронов в дыхательной цепи. Митохондриальные мутации, ведущие к синдрому Лебера, передаются от матери всем детям, однако заболевание по неизвестным причинам развивается преимущественно у сыновей. Синдром Лебера (одна из наследственных атрофии зрительных нервов ) - первая из болезней человека, при которой были обнаружены наследственные точечные мутации митохондриальной ДНК . Болезнь проявляется подострым двусторонним снижением зрения с центральными скотомами и расстройством цветового зрения . Средний возраст начала - 23 года, по неизвестной причине мужчины болеют в 3-4 раза чаще. Обнаружены мутации по меньшей мере 8 генов, среди них преобладают мутации генов, кодирующих субъединицы комплекса I дыхательной цепи , но встречаются также мутации генов, кодирующих субъединицы комплекса IV. В небольшой части семей расстройства зрения сочетаются с дистонией в результате дегенерации базальных ядер.

                        Фото невропатии зрительного нерва Лебера 
 
 

Синдром Кирнса Сейра:

Синдром Кирнса-Сейра - вариант митохондриальной энцефаломиопатии - редкое наследственное заболевание. Проявляется в детском и юношеском возрасте постепенно нарастающим двусторонним опущением век и ограничением подвижности глазных яблок , поражается также пигментный эпителий сетчатки и развиваются нарушения проводимости сердца , атаксия , тугоухость , ретинопатия . При биопсии видны рваные мышечные волокна. Это заболевание, обусловленно делециями митохондриальной ДНК. Это обычно спорадическое заболевание, начинающееся до 20 лет. Типичные симптомы - прогрессирующая наружная офтальмоплегия , пигментная дегенерация сетчатки , АВ-блокада , мозжечковая атаксия и концентрация белка в СМЖ более 1 г/л (100 мг%). Иногда глаза не поражаются. Встречаются также низкорослость , атаксия , деменция , нейросенсорная тугоухость , сахарный диабет , гипотиреоз . При синдроме Кирнса-Сейра клетки содержат два типа митохондриальных геномов - нормальный и мутантный. В мутантном геноме имеются единичные делеции или дупликации. Эту гетерогенность митохондриальных геномов, или гетероплазмию, можно выявить с помощью блоттинга по Саузерну. Больше всего митохондрий с мутантными геномами содержится в тканях, клетки которых практически не делятся, особенно в скелетных мышцах и мозге. Однако мутации иногда обнаруживают также в лейкоцитах, гепатоцитах и фибробластах. Отсутствие мутаций в некоторых тканях, по-видимому, объясняется неравномерным распределением митохондрий между дочерними клеткам и на ранних стадиях эмбриогенеза и преимущественной пролиферацией нормальных клеток в быстро растущей ткани. Синдром Кирнса-Сейра обычно не наследуется, поскольку вызывающие его мутации возникают в оплодотворенной яйцеклетке. Болезнь, как правило, начинается до 20 лет и неуклонно прогрессирует, большинство больных умирают до 40 лет. В СМЖ повышена концентрация лактата и пирувата , а при биопсии мышц обнаруживают рваные мышечные волокна . Характерны крупные делеции митохондриальной ДНК. Преобладают спорадические случаи.  
 
 

Болезнь Лея:

Наследуемая по материнской линии болезнь Ли (подострая некротическая энцефаломиопатия) чаще возникает в детстве (в том числе раннем), изредка в молодости. Для этой болезни характерны регресс психомоторного развития , эпилептические припадки , дистония , атаксия , атрофия зрительных нервов , офтальмоплегия , тремор , пирамидные симптомы и расстройства дыхания . При КТ и МРТ обнаруживают двусторонние симметричные участки пониженной плотности в базальных ядрах и стволе мозга. Характерен лактацидоз . Течение неуклонно прогрессирующее. Характерно злокачественное течение с летальным исходом.  В нескольких семьях в митохондриальном геноме обнаружены точечные мутации в положении 8993 гена 6-й субъединицы H+-АТФ-синтетазы .  Болезнь Ли (Лея) описана английским паиологоанатомом A.D.Leigh) - наследственное заболевание из группы митохондриальных энцефаломиелопатий . Связана с мутациями в митохондриальном геноме или X-хромосоме и обычно передается от матери.  
 
 
 
 
 

Синдром MERRF (Myoclo nic Epilepsy with Ragged Red Fibres - миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами):

Заболевание, обусловленное точечными мутациями митохондриальной ДНК . Синдром включает митохондриальную миопатию , миоклонии , большие эпилептические припадки , деменцию , атаксию и тугоухость ; наружная офтальмоплегия не характерна. Как и при других митохондриальных болезнях, имеются значительные индивидуальные различия в симптоматике. Синдром MERRF наследуется по материнской линии. Чаще всего имеются точечные мутации гена, кодирующего лизиновую тРНК митохондрий ; при этом изменяется конформация тРНК и нарушается трансляция (очевидно, на рибосомном уровне). Выявление этих мутаций в митохондриальной ДНК лейкоцитов или мышцы используется в диагностике и медико-генетическом консультировании. Болезнь чаще начинается в детстве или в молодости. Повышена концентрация лактата и пирувата в крови и в СМЖ, в мышечной ткани имеются рваные мышечные волокна . Болезнь неуклонно прогрессирует, большинство больных умирают на третьем или четвертом десятилетии в состоянии тяжелой деменции . У родственников по материнской линии может быть неполная картина синдрома, в части случаев семейный анамнез не отягощен. Характерны мутации, затрагивающие нуклеотиды 8344 и 8356 гена лизиновой тРНК .  

Синдром MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes - митохондриальная энцефаломиопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды ):

Системное заболевание, начинающееся в детстве после нормального периода раннего развития и обусловленное точечными мутациями митохондриальной ДНК. Больные низкорослы , страдают повторными инсультоподобными эпизодами в виде гемипареза , гемианопсии или корковой слепоты . Характерны повторные рвоты , тугоухость , у части больных возникают фокальные или генерализованные припадки , миоклоническая эпилепсия . В тяжелых случаях развивается деменция и глубокая инвалидизация; больные нередко умирают, не достигнув 20 лет. Характерный признак - лактацидоз . Синдром MELAS может наследоваться по материнской линии, хотя часты спорадические случаи. Семьи с большим числом больных не описаны. В 80-90% случаев выявляется мутация в 3243-м нуклеотиде гена лейциновой тРНК митохондрий . У некоторых больных с такой же мутацией имелись только сахарный диабет и тугоухость . Гораздо реже синдром MELAS вызывается мутацией митохондриальной ДНК, приводящей к дефекту субъединицы MTND4 комплекса I дыхательной цепи . Выявление мутации позволяет уточнить диагноз, для исследования используют лейкоциты или мышечную ткань.