Блокаторы медленных кальциевых каналов. Отличительные особенности отдельных препаратов и практического применения

 

«ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  УНИВЕРСИТЕТ»

Медицинский институт

Кафедра «Общая и клиническая  фармакология»

 

                                    Курсовая работа

 

Блокаторы медленных  кальциевых каналов. Отличительные особенности отдельных препаратов и практического применения.

 

 

 

                                                                          Выполнила:

                                                                         Федина М.Ю

                                                                           ст-ка группы 09лф1

                                                                          Проверила:    

                                                                           К.м.н,доцент

                                                                           Родина Олеся Петровна

Дата  

Оценка

 

 

Пенза 2012 г.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение…………………………………………………………….3

1. Классификация антагонистов кальция……………...………….5

2. Фармакологическое действие БМКК…………………………..6

3.Препараты БМКК……………………………………………..….8

4. Отличительные особенности поколений и препаратов………15

Заключение………………………………………………………....21

Список литературы ……………………………………………..….22

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Блокаторы медленных кальциевых каналов относятся к одному из основных классов лекарственных средств, применяющихся при артериальной гипертонии (АГ). В практической деятельности врачу часто приходится выбирать, какому препарату следует отдать предпочтение при назначении терапии. При этом выбор оказывается достаточно широким. Выраженность их основного действия, особенности фармакодинамики, преимущества или, наоборот, негативный профиль воздействия в тех или иных клинических ситуациях, а также взаимодействие с препаратами других групп – все это имеет большое значение, и знание этих моментов позволяет решить проблему выбора.  
Неоднократно описанные в литературе негативные последствия применения БКК первого поколения, в основном у больных ИБС и СН, по–видимому, до сих пор препятствуют более широкому применению современных БКК, имеющих отличный от них фармакодинамический профиль и доказавших свою эффективность во многих исследованиях. Этому мешает и рутинное назначение больным АГ комбинированной терапии из препаратов других групп, без сомнения эффективных, но иногда уступающих БКК по набору так называемых плейотропных эффектов [1] 
БМКК – довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L–каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).  
Из особенностей фармакокинетики БКК следует отметить то, что они метаболизируются в печени и выводятся в основном с мочой. При заболеваниях почек фармакокинетика БКК мало изменяется, тогда как при болезнях печени их период полужизни и биодоступность увеличиваются . В литературе не отмечается эффекта привыкания к БКК. Это, по–видимому, объясняется тем, что длительное введение БКК не оказывает существенного влияния на плотность и чувствительность рецепторов к ним в кальциевых каналах. При длительном применении верапамила и дилтиазема наблюдается их кумуляция. При этом время полужизни верапамила и его активного метаболита норверапамила увеличивается в два раза (до 10 ч), хотя активность последнего составляет 1/8 активности верапамила .  
В клинической практике применяются препараты 3 подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). [5]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Классификация антагонистов кальция

 
Используемые в клинической практике АК различаются по химической структуре, длительности действия, селективности и тканевой специфичности. Для каждой химической группы существуют специфические рецепторы, взаимодействие с которыми и определяет тканевую специфичность препаратов. Дигидропиридиновые производные обладают высокой сосудистой селективностью, обеспечивая периферическую и коронарную вазодилатацию, и в терапевтических дозах мало влияют на миокард. Фенилалкиламины и бензотиазепины примерно в равной мере влияют на миокард, проводящую систему сердца и гладкие мышцы сосудов. Отрицательный инотропный эффект в наибольшей степени выражен у верапамила и в наименьшей — у дигидропиридиновых производных. [1]

 

Первое поколение:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

Второе поколение:

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

Третье поколение:

а)производные дигидропиридинового ряда: Лерканидипин, Лацидипин,Амлодипин.[3]

 

 

 

 

 

2.Фармакологическое действие БМКК

Ионы кальция играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы и тонуса гладкой мускулатуры различных органов и систем. В связи с этим препараты, блокирующие медленные кальциевые каналы, являются одними из основных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Чем выше концентрация Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращаются кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Поступая в кардиомиоциты, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. Са2+ поступают в цитоплазму из внеклеточной жидкости и из внутриклеточных депо. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, а на 5% - внеклеточным затравочным кальцием. А вот в клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, поэтому сокращение почти полностью зависит от поступления в клетку внеклеточного кальция.В клетки миокарда и гладкой мускулатуры ионы Са²⁺ попадают через ионселективные кальциевые каналы фосфолипидных клеточных мембран. Все кальциевые каналы делятся на потенциал зависимые и рецептор управляемые. В свою очередь, в зависимости от проводимости, времени жизни в открытом состоянии, скорости активации или инактивации, потенциал-зависимые кальциевые каналы делятся еще на несколько подгрупп. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения.[8]

Фармакологическое действие БМКК

Гладкая мускулатура сосудов

В большинстве гладких  мышц тонус и сократительная реакция  поддерживаются посредством регуляции  трансмембранного тока Са²⁺. При назначении БМКК мышечные клетки расслабляются. К подобному фармакологическому действию БМКК наиболее чувствительна гладкая мускулатура сосудов различной локализации. Более активное воздействие ЛС регистрируется в отношении артериальных сосудов и более слабое – в отношении вен. В результате расширения основных сосудов происходит снижение АД, при этом понижается периферическое сосудистое сопротивление.[3]

Сердечная мышца

От потоков ионов кальция  в значительной степени зависит  и нормальное функционирование миокарда. Для сопряжения возбуждения и  сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция, поэтому БМКК дозозависимо снижают сократимость миокарда и сердечный выброс. Ингибирование механической функции – другой механизм действия данных препаратов, уменьшающий потребность миокарда в кислороде у больных со стенокардией.

БМКК способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокирования поступления Са²⁺ в тромбоциты и нарушения синтеза тромбоксана. Они также ограничивают перекисное окисление липидов, что предупреждает образование свободных радикалов.Наряду с расслаблением сосудистой гладкой мускулатуры наблюдается снижение тонуса гладких мышц бронхов, ЖКТ и матки.БМКК активно влияют на коронарное и мозговое кровообращение (в частности, нимодипин и др.), а также снижают давление в легочной артерии.К ценным свойствам БМКК относятся их диуретический и натрийуретический эффекты, которые связаны с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия.[2]

Селективность действия

Особенностью БМКК является их различная химическая структура, в результате чего отдельные препараты имеют свои «собственные» места связывания в кальциевых каналах, что определяет их профиль тканевой избирательности. В результате этого одни препараты проявляют преимущественное действие на возбудимость и сократимость сердечной мышцы, другие - на коронарный кровоток или церебральное кровоснабжение, третьи - в основном регулируют тонус периферических сосудов и АД .[3]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.Препараты БМКК

Антагонисты кальция первого  поколения

НИФЕДИПИН -активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений.[5]

Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Межиндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом первого прохождения через печень. У пожилых больных метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень снижен, вследствие чего Т1/2 у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодцлатацш определяют начальную дозу нифедипина пожилым 5 мг/сут. При приеме внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм - 40-60%. У больных циррозом печени Т1/2 увеличивается вследствие снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии; наблюдается повышение свободной фракции препарата в крови. Все это диктует необходимость уменьшения его суточной дозы.

При сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений бета-адреноблокаторов при первом прохождении через печень.Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрации нифедипина в крови.При приеме внутрь нифедипина в виде быстрорастворимых препаратов в капсулах или таблетках период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Начало действия препарата - через 30-60 мин. Гемодинамический эффект сохраняется 4-6 часов (в среднем 6,5 часа). Разжевывание таблеток ускоряет его действие. При сублингвальном применении эффект наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин, что важно для купирования гипертонического криза. Применяют по 5-10 мг 3-4 раза в день.

Побочные эффекты: тахикардия, покраснение лица, чувство жара, отеки стоп (у трети больных).

ВЕРАПАМИЛ. Относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие, урежает ЧСС, обладает антиаритмическими свойствами. АД под влиянием препарата в обычных дозах (40-80 мг) снижается незначительно.

Несмотря на хорошую абсорбцию  из желудочно-кишечного тракта при  приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата  низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы, а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Период полувыведения - около 5 часов. Выводится препарат и его метаболиты почками (70% дозы) и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил.

Действие после приема внутрь начинается через час, достигает максимума  через 2 часа и продолжается до 6 часов. При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект - через 5 мин. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 часа и совпадает  с максимумом концентрации в крови.Внутрь препарат назначают вначале в дозе по 80-120 мг 3-4 раза в день, затем постепенно можно повысить до максимальной - 720 мг/сут.Следует отметить, что различные суточные дозы верапамила (от 160 до 960 мг/сут.) обусловлены индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении корректные (т. е. безопасные) дозы составляют 160 мг 2-3 раза в день.Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и меньшей (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.Беременным верапамил назначают в дозе 360-180 мг/сут. для коррекции АД при артериальной гипертонии.

Побочные эффекты: брадикардия, нарушение атриовентрикулярной и внутри желудочковой проводимости, усугубление сердечной недостаточности.[6]

ДИЛТИАЗЕМ. Препарат применяют при различных формах артериальной гипертонии. По фармакологическому эффекту он занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом.Дилтиазем угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин.Воздействие лекарства на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, препарат не влияет на нормальное АД, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом как систолическое, так и диастолическое.Совместное применение с тиазидными диуретиками потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема.

Принятый перорально, дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45%. Около 80% препарата находится в плазме в связанном виде, но только 40% - с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. Т1/2 - около 3 часов. Препарат почти полностью метаболизируется, и только 0,1-4% его выделяется в неизмененном виде.

Противопоказания:

Дилтиазем не рекомендуется принимать во время беременности и кормления.Нельзя применять верапамил, дилтиазем и нифедипин при кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, дилтиазем и верапамил - при синдроме слабости синусового узла, нарушении антриовентрикулярной проводимости, брадикардии.[3]