Апоптоз

Гибель клеток в развивающемся эмбрионе  
Одним из наиболее важных аспектов развивающихся тканей является перекрестное взаимодействие клеток, статус которых постоянно меняется от тотипотентности до детерминации.

Ученые исследовали состояние  клеток в постоянно меняющейся среде  развивающегося организма и установили, что клетки отвечают на свое микроокружение. Оно не только влияет и регулирует поведение клеток при дифференциации и делении клеток, оно также  играет важную роль в регуляции клеточной  гибели в процессе развития. Классические исследования Saunders и Fallon (1966) по трансплантации блестяще продемонстрировали этот факт.  
В некоторых исследованиях была показана избыточность процессов клеточной гибели у эмбриона. Такая избыточность была связана с тем, что апоптоз вызывало включение генов, которые обычно не отвечают за гибель клеток. Например, эмбрионы с выключенным геном p35 развивались нормально, без каких-либо серьезных анатомических дефектов в соматических органах или тканях (Chae et al, 1997), а мыши с выключенным геном p21^CIP/WAF1 хотя и развивались нормально, но имели дефекты точки рестрикции G1 фазы клеточного цикла (Deng et al., 1995).

Гибель клеток во время  эмбриогенеза млекопитающих происходит как внутренняя дифференциация клеточной  массы. Гибель клеток играет важную роль в развитии как тканей эмбриона, так и внезародышевых тканей. Был продемонстрирован апоптоз в плодных оболочках. Исследования с использованием электронной микроскопии выявили морфологические изменения в процессе апоптоза в клетках амниотического эпителия и хорионических клетках трофобласта; изменения включали в себя конденсацию хроматина по периферии ядра и сжатие ядра. Позже была обнаружена гибель клеток в некоторых органах, направленная на коррекцию формы и функции дифференцирующихся органов. Например, путем апоптоза исчезают межпальцевые мембраны при развитии конечностей. Пространственный и временной характер клеточной гибели видоспецифичен. 

Центральная нервная  система

В развивающейся нервной  системе устанавливается окончательный  характер нейронных связей и крупных  аксональных. В процессе развития позвоночных животных, образуется больше нервных клеток, чем необходимо, и поэтому гибель 20-80% нейронов является обычным явлением. В этом случае, фетальные нейроны конкурируют за ограниченное количество фактора роста нервов (ФРН), фактор выживания, продуцируемый другими клетками, в том числе самими нейронами. Таким образом, апоптоз регулируется образованием ФРН, количество которого не соответствует количеству развивающихся нейронов , потерей синаптических контактов или афферентного притока. Цитокины (например, TNF-α) и АФК также могут вызвать апоптоз.

Кальций является важным вторичным  посредником, вызывающим индукцию апоптоза путем стимуляции высвобождения  нейромедиатора, индукции гена и активации  ферментов (протеаз, фосфатаз, протеинкиназ, эндонуклеаз, фосфолипаз и синтаз окиси азота).

Увеличение интенсивности  апоптоза, вызванное чрезмерным притоком внутриклеточного Ca2+, происходит при  ишемии головного мозга, черепно-мозговой травме, эпилепсии и нейродегенеративных  заболеваниях. Ишемии головного мозга приводит как к некрозу, так и к апоптозу. Клетки, в которых происходит апоптоз в результате менее серьезных воздействий, видны по периферии очага ишемии. При травматических повреждениях головного мозга апоптоз происходит в ≈ 10% умирающих нейронах, достигнув максимума на 24-48 ч после травмы.

Учащение апоптоза происходит при нескольких нейродегенеративных  заболеваниях. При болезни Альцгеймера накопление пептида β-амилоида в бляшках в мозге и церебральных сосудах является причиной апоптоза корковых нейронов, возможно, с помощью оксида азота (NO). Некоторые формы семейного бокового амиотрофического склероза могут быть вызваны мутацией гена, кодирующего антиоксидантную супероксиддисмутазу, в результате чего происходит гибель нейронов путем апоптоза.  
Мутации апоптотических генов могут способствовать развитию нейронных опухолей. Мутировавший ген р53 наблюдается при астроцитарных опухолях.

Ингибиторы протеинкиназы  С (например, гиперицин и кальфостин) могут вызывать апоптоз в линиях клеток глиомы. Для индукции апоптоза в клетках нейробластомы и  глиосаркомы используется метод  переноса генов Bcl-XS и ICE ретровируса соответственно.

Сердечно-сосудистая система  
Недавно было показано, что гибель миоцитов при заболевании сердца происходит как путем апоптоза, так и путем некроза в ответ на гипоксию и ишемию. Апоптоз был зафиксирован при ишемии миокарда, реперфузии и инфаркте, сердечной недостаточности, индуцированной быстрой желудочковой стимуляцией или коронарной микроэмболией, и старении.  
Гипоксия, дефицит питательных веществ и токсины (например, химиотерапия) могут вызвать некроз, а могут вызывать апоптоз при слабом воздействии. Очаг инфаркта имеет центральную область некроза с прилегающими областями апоптоза по его периферии. Исследования инфаркта миокарда после вскрытия обнаружило апоптотические клетки, рассеянные между некротическими клетками в центре и нормальными клетками по периферии. Лигирование коронарной артерии вызывает заметное увеличение прото-онкогенов (Bcl-2 и ФАС) в клетках. Первейшим событием в первые часы ишемии является апоптоз. Когда клетки миокарда перегружены тяжелой ишемией, апоптотические гены больше не могут экспрессироваться и начинает превалировать некроз.

Иммунная система  
Дисфункция апоптоза является причиной аутоиммунных заболеваний, иммунодефицитов и лимфоидных злокачественных новообразований.

В процессе развития большое  количество клеток-предшественников костного мозга мигрирует в тимус. Большинство (90-95%) из них не экспрессирует Т-клеточный  рецептор (TCR) и погибает путем апоптоза . Апоптоз тимоцитов может быть вызван эндогенно образующимися глюкокортикоидами и отсутствием Т-клеточных рецепторов . Смерть клеточного клона в связи с TCR-индуцированным апоптозом происходит в незрелых В-клетках, которые производят антитела против себя сначала в эмбриональной печени, а затем в костном мозге. Исследования на животных показывают, что аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника и инсулин-зависимый диабет, могут происходить в результате неблагополучного апоптоза. Существует доказательство того, что цитотоксические Т-клетки убивают их клетки мишени, индуцируя апоптоз в них. Активированные периферические цитотоксические Т-клетки и В-клетки удаляются путем апоптоза.  
Апоптоз гранулоцитов также имеет важное значение в воспалительной реакции. Воспалительные агенты, такие как: липополисахариды (ЛПС) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) ингибируют апоптоз нейтрофилов. Во время апоптоза, индуцируемого ФНО-α и NO донорами, нейтрофилы теряют способность к дегрануляции, тем самым ограничивая воспаление. Интактные нейтрофилы фагоцитируются макрофагами и деградируют в течение нескольких минут, без освобождения провоспалительных медиаторов. При некротической гибели гранулоцитов макрофаги высвобождают медиаторы, ведущие к воспалению.  
Гематологические заболевания, такие как миелодиспластический синдром, апластическая анемия, хроническая нейтропения или тяжелая β-талассемия связаны с усилением апоптоза в костном мозге.

Выделительная система 
Эмбрионального развития почек включает периоды роста и апоптоза, которые отражают изменение уровня белка Bcl-2. У мышей с выключенным геном Bcl-2 развивается поликистоз почек, тогда как повышенная экспрессия гена Bcl-2 наблюдается во всех опухолях почек.

Желудочно-кишечный тракт 
Желудочно-кишечные заболевания могут быть связаны с чрезмерным или дефектным апоптозом. 
Прогрессивное торможение апоптоза, как представляется, участвует в патогенезе желудочно-кишечной неоплазии, в частности, рака прямой кишки. Гены, которые регулируют апоптоз, мутантны при раке толстой кишки и желудка. Введение дикого типа гена  р53 в линию клеток человеческого рака толстой кишки, подавляет рост клеток и вызывает апоптоз. Однако, экспрессия р53 связана с плохим прогнозом при колоректальном и желудочном раках, что, возможно, связано с мутантностью или отсутствием функциональности гена p53, не приводящего, как в норме, к апоптозу.

Парацетамол способствует увеличению внутриклеточного кальция, который  активирует Са2+-зависимые нуклеазы. Апоптоз также является посредником  отторжения аллотрансплантата при  трансплантации печени. 
Репродуктивная система 
Апоптоз постоянно подавлен во многих тканях репродуктивной системы в связи с наличием трофических гормонов гипофиза, половых желез и матки. Когда гормоны становится меньше, ткани подвергаются атрофии. В фолликулах яичников происходит рост или атрезия в ответ на циклические изменения в концентрации ЛГ и ФГ; эндометрий, ткань молочной железы и простаты регулируются стероидными гормонами и регрессируют при уменьшении их концентрации.

 

Заключение

В результате представленного  краткого обзора можно сделать следующие  выводы:

1. Процесс апоптоза принципиально отличается от некроза: во-первых, апоптоз, в отличие от некроза, является генетически запрограммированной гибелью, во-вторых, зафиксированы различные морфологические изменения в клетке. Но при усилении факторов, вызывающих апоптоз, возможно вызвать некроз.
2. Молекулярный механизм апоптоза включает в себя две фазы: фазу «принятия решения», при которой происходит связывание мембранных рецепторов гибели и активация генов апоптоза (Bcl-2 и р53), и фазу «свершения», при которой происхоят морфологические изменения в клетке, включающие сжатие клетки, кариопикноз, кариорексис и кариолизис.
3. Апоптоз клеток является нормальным и необходимым событием в процессе развития эмбриона, корректирует формирование тканей и органов, регулируется характером микроокружения и индукцией со стороны других клеток, в результате которой экспрессируется нужный ген.
4. Апоптоз является нормальным и необходимым процессом в тканях, осуществляющим обновление структур, но его нарушения могут вызвать различные патологические состояния.

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература:

1) Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия, 2004, том 69, вып. 10, с. 1301—1313

2)  Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов  С.Л.  Молекулярная биология , 2007

3)  support@academic.ru